癌细胞:报道BATF缺失可改善CAR

在抗原的持续刺激下，T细胞会逐渐失去对肿瘤细胞的杀伤能力，并伴随着各种抑制性受体的上调，增殖分化能力的下降，转录组和表观遗传组的重塑。这种现象被称为T细胞耗竭。t细胞耗竭最早是在慢性病毒感染的环境中发现的，随后在肿瘤患者中也有发现。T细胞耗竭是T细胞疗法克服实体瘤的主要障碍之一。进一步探索和调控这一过程是提高T细胞免疫治疗临床效果的关键。

来自中国科学院动物研究所、生殖生物学国家重点实验室、北京干细胞与再生医学研究所的王皓毅团队发表了题为“剥夺car-t细胞的洗澡时间通过诱导抗疲劳和形成中枢记忆细胞增强抗肿瘤活性”的最新研究成果。为了更好地探索T细胞耗竭的过程和机制，通过降低CAR-T细胞与肿瘤细胞的比例，延长共培养时间，在体外获得了具有典型耗竭特征的原代人CAR-T细胞耗竭模型。为了寻找新的T细胞耗竭调节因子，本研究基于该模型筛选候选基因，发现敲除转录因子BATF可以显著提高CAR-T细胞的体内外抗肿瘤活性。后续机制研究发现，BATF直接靶向并上调与耗竭相关的几个关键基因的表达，BATF靶向并调控效应和记忆T细胞相关基因的表达。因此，敲除BATF不仅可以提高CAR-T细胞抵抗衰竭的能力，还可以使CAR-T细胞产生更多的中枢记忆细胞亚群，从而提高CAR-T细胞对实体瘤的治疗效果。

近年来的研究表明，许多转录因子如TOX、NR4A、c-jun等参与调节T细胞的耗竭。关于转录因子BATF在T细胞耗竭中的作用存在争议，先前的研究报告了不同的结论。一方面，一些研究称PD-1通过上调BATF的表达导致T细胞耗竭，另一些研究表明CAR-T细胞敲除BATF，增加IL-2和IFN的分泌。另一方面，一些研究发现，BATF的缺失降低了T细胞分泌IFN和增殖的能力。同时，有研究提出，BATF可以阻断CAR-T细胞的耗竭，过表达BATF可以使CAR-T细胞具有更强的增殖和肿瘤杀伤能力，产生长期的抑瘤作用。

为了进一步验证BATF的功能，本研究进行了深入研究。本研究通过BATF在六种不同的人CAR-T细胞和小鼠OT-1 T细胞中的敲除和过表达，发现BATF敲除可以提高CAR-T/OT-1 T细胞的抗肿瘤活性，而BATF过表达可以降低CAR-T/OT-1 T细胞的杀伤能力。进一步分析表明，BATF在CAR-T细胞耗竭的不同情况下发挥不同的作用。随着耗竭程度的加深(效靶比的降低或肿瘤刺激次数的增加)，BATF对CAR-T细胞功能的影响越来越显著。同时，这项研究表明，BATF直接结合并上调一系列与细胞增殖相关的基因。因此，在非力竭的实验条件下，BATF的过量表达可以促进T细胞的增殖，从而整体增强功能。然而，在导致T细胞严重耗竭的实验条件下，BATF在促进耗竭中起主导作用。这项工作的数据解释了为什么以前的研究对BATF函数得出相反的结论。

作为一种转录调节因子，本研究表明BATF特异性结合与T细胞耗竭、增殖和亚型分化相关的基因，并调节其表达，表现出多种功能。基因总是在与环境的相互作用中发挥作用。所以在解释一个基因的功能时，选择不同的实验条件或者得出不同的结论。认为在大多数情况下，浸润到肿瘤中的CAR-T细胞会耗竭，因此本研究建立的人原代CAR-T细胞体外耗竭模型是探索耗竭相关基因功能和机制的理想工具。

这项研究发现，转录因子BATF在CAR-T细胞的耗竭中起着重要作用。敲除BATF可以提高CAR-T细胞的抗耗竭能力和形成中枢记忆细胞的能力，从而产生持久有效的抗肿瘤作用。BATF缺失的CAR-T细胞在未来的临床应用中具有持久性和有效性的优势。

CAR-T细胞耗竭诱导的BATF功能