PNAS:科学家揭示乳腺癌对靶向治疗耐受的分子机制

来源：100医疗网原创2022-10-26 17336021

通过研究，贝勒医学院和其他机构的科学家揭示了癌细胞如何失去雌激素受体，同时研究人员还揭示了一种特殊的机制，不仅可以帮助解释上述过程，还可以提供克服它的新策略。

大约四分之一的复发性雌激素受体阳性(er)乳腺癌缺乏ER表达，这将使它们对内分泌治疗产生一些耐受性，并失去控制。最近，发表在国际期刊《美国国家科学院院刊》上的一篇文章题为14-3-3通过雌激素受体36的产生和GATA 3的抑制在乳腺癌中驱动雌激素受体损失。在cer的研究报告中，来自贝勒医学院和其他机构的科学家通过研究揭示了癌细胞如何失去雌激素受体，研究人员还揭示了一种特殊的机制，不仅可以帮助解释上述过程，还可以提供克服它的新策略。

林伟钦教授(Weei-Chin Lin)研究员表示，多年来，我们的研究目标一直是阐明乳腺癌进展的复杂谜题，以帮助了解参与者如何相互作用，使癌细胞对治疗产生耐受性并持续生长；我们的目标是克服这一障碍，恢复这些癌症中雌激素受体的表达，使它们能够再次对治疗敏感，从而给患者更好的康复机会。此前，研究人员发现，名为14-3-3和ER 36的两种细胞蛋白主要参与乳腺癌对内分泌治疗的耐受性。

通过研究人类雌激素受体阳性乳腺癌的小鼠模型，研究人员惊讶地发现，这些肿瘤中14-3-3的过度表达可能会导致所有癌细胞变成雌激素受体阴性(ER-)。林研究员说，我仍然记得我看到研究数据的那一天，变化是戏剧性的，所有的肿瘤实际上都失去了雌激素受体。在动物模型中研究该机制是费时费力的。因此，研究人员开发了一种替代模型。这种人类乳腺癌细胞的球形模型可以更好地模拟从er到ER-的转变过程，并可能为未来科学家进一步研究和调查提供非常有用的实验工具。

图片来源：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2209211119

在患者中，乳腺肿瘤从ER过渡到ER-需要很多年，而在研究人员开发的新模型中，只需要几个月，而在球形模型中，从ER过渡到ER-只需要1-2周。通过在实验室中研究球体模型，研究人员发现，一旦癌细胞中的14-3-3在适当的条件下过度表达，er 36的表达水平就会增加，随之而来的是ER的丢失。研究人员嘎兰说，其他分子球员，如AKT和GATA3，也是必要的。重要的是，我们发现肿瘤微环境中产生的特殊因子可能也是癌症从er向ER-转变所必需的。这些因素包括成纤维细胞和免疫细胞，它们是肿瘤块的一部分，并与癌细胞交联。

如今，研究人员知道14-3-3，ER 36，AKT和GATA3都是参与ER乳腺癌细胞转化为ER癌细胞的关键角色。在这篇文章中，研究人员确定了它们的功能如何相互作用，这可能导致er的缺失，并绘制了一张地图。林研究员说，我很兴奋。现在，我们开发了一种新的球形乳腺癌模型，它可能被用作一种有价值的研究工具。

根据研究人员的说法，14-3-3蛋白在大约60%的乳腺癌中过度表达，并不是所有14-3-3水平高的患者都会失去er。然而，对于那些失去er的患者来说，这项研究可能有一天会使肿瘤恢复到对治疗敏感的状态，这项研究的转化方面可能会进入临床研究，以帮助改善患者的生活质量。综上所述，本研究结果表明，14-3-3 -ER 36的调节机制可能提供了一种研究人员以前没有认识到的癌症治疗中ER缺失和内分泌治疗失败的分子机制。(100yiyao.com 100医疗网)

原始来源：

嘎兰，杨晓，林伟钦。14-3-3在乳腺癌中通过ER 36诱导和GATA3抑制驱动雌激素受体丢失，美国国家科学院学报(2022)。doi : 10.1073/PNAS 2003536366

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