《自然》: 57%的患者肿瘤消失！这个双重免疫新辅助功勋！

来源：奇点蛋糕2022-10-28 10336006

检查点抑制剂极大地改变了癌症治疗的模式，可以在癌症治疗的整个过程中发挥作用。

检查点抑制剂极大地改变了癌症治疗的模式，可以在癌症治疗的整个过程中发挥作用。

近年来，许多研究已经锚定了免疫检查点抑制剂在新辅助治疗中的重要地位。新辅助免疫治疗可以增加抗原特异性T细胞的扩增，改善患者的临床预后，但同时也存在一些潜在的局限性。

例如，如果在治疗期间发生3/4级免疫相关不良事件(IRAE)，手术将被延迟。在新的尼伏单抗(1mg/kg)和表利单抗(3mg/kg)辅助治疗试验中，73-90%的患者出现3/4级IRAE，导致约27%的患者手术延迟[1，2]。

因此，找到这样一种新的辅助免疫治疗组合，既能成功动员T细胞，又不会有太强的毒性，对患者来说非常重要。

在今天的《自然》期刊上，MD安德森癌症中心的研究人员发表了最新的临床试验(NCT02519322) [3]。可切除的III期或低转移IV期黑色素瘤患者接受LAG-3抑制剂relatimalb PD-1抑制剂Nivolumab的新辅助治疗，完全病理缓解(pCR)率为57%，总病理缓解率达到70%。在新辅助治疗中未观察到3-4级IRAE。

任何病理缓解程度的患者1年和2年无复发生存率分别达到100%和92%，而无病理缓解的患者仅为88%和55%。

本实验结果表明relatlimab Nivolumab联合新辅助治疗具有pCR率高、安全性好的优点，进一步说明了这种新的免疫治疗组合的有效性和安全性。

这项试验包括30名黑色素瘤患者，他们在2018年9月19日至2020年9月23日之间通过了评估。平均年龄为60岁。其中60%患有IIIB期，26%患有IIIC期，7%患有IIID期，7%患有M1A期。该组患者接受relatimalab(180mg)和Nivolumab (480mg)的新辅助治疗，每4周2次。第9周进行手术，术后给予辅助治疗时，给予相同剂量和频率的relatlimab Nivolumab，共10次，随访2年。

试验设计

30例患者中，29例接受了两次新辅助治疗。1例患者因肌钙蛋白无症状升高，害怕心肌炎，只接受了1次。这种症状与新辅助治疗无关。一名患者因新辅助治疗期间出现远处转移而未能接受手术。在接受手术的29名患者中，有27名患者尽早接受了手术。在未能做到这一点的2名患者中，1名是由于上述心肌毒性，1名是由于与新冠肺炎疫情相关的医院操作限制。

27例患者接受术后辅助治疗，56%完成全程，33%因毒性停止辅助治疗，11%撤回治疗同意书。

共有17名患者(57%)达到pCR，2名患者(7%)接近pCR(定义为存活肿瘤& gt2例(7%)患者出现部分病理缓解(pPR，定义为存活肿瘤& gt10%至50%)，8例(27%)无病理缓解

总体而言，63%的患者实现了显著的病理缓解(pCR接近pCR)，70%(pCR接近pCR pPR)实现了任何水平的病理缓解。

pCR、接近pCR、pPR、pNR和未手术患者的比例(A)和肿瘤相对于基线的变化(B)

意向性治疗组，影像学总缓解率为57%，33%病情稳定，10%病情进展。

30例患者的中位随访时间为24.4个月，1年和2年无事件生存率(从开始治疗到所有患者复发的时间)分别为90%和81%。接受手术的患者的1年和2年无复发生存率(从手术到复发的时间)分别为97%和82%。

有pCR的患者1年和2年无复发生存率分别为100%和91%，而无pCR的患者为92%和69%(P=0.10)。任何程度病理缓解患者的1年和2年无复发生存率分别为100%和92%，无病理缓解患者的1年和2年无复发生存率分别为88%和55%(P=0.005)。所有患者的1年和2年总生存率分别为93%和88%。

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任何级别的病理缓解患者和无病理缓解患者的生存率变化（c）；所有患者的生存率变化（d）

在新辅助治疗的8周内，没有患者出现3/4级IRAE，26%的患者在术后辅助治疗期间发生3/4级IRAE，33%的患者因毒性中止辅助治疗。最常见的IRAE为继发性肾上腺皮质功能不全（23%）。

生物标志物分析显示，基线肿瘤样本中的LAG-3和PD-1水平与病理缓解不相关，治疗应答者（定义为手术时存活的肿瘤＜50%）的治疗前肿瘤样本中CD45+细胞水平更高。应答良好的患者治疗后的肿瘤样本中效应CD8+T细胞亚群（CD8+CD45ROlow）和记忆CD4+T细胞亚群（CD4+CD45RO+TCF7+CD28+BTLA+TIGIT+）增加，M2巨噬细胞亚群减少。

在血液中，治疗后应答良好的患者EOMES+CD8+T细胞呈增加趋势，在第5周差异达到最大。

因此，总的来说，对于可切除的III期或寡转移IV期黑色素瘤患者来说，relatlimab+纳武利尤单抗新辅助治疗可提供高pCR率，有任何级别的病理缓解的患者2年无复发生存率有显著改善，且安全性和耐受性良好。

这些数据补充了RELATIVITY-047试验[4]的结果，表明除了不可切除的转移性黑色素瘤患者外，可切除的黑色素瘤患者接受relatlimab+纳武利尤单抗治疗也有显著获益，为扩大这种新的联合免疫疗法的应用提供了证据。

参考文献：

[1] Blank C U, Rozeman E A, Fanchi L F, et al. Neoadjuvant versus adjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma[J]. Nature medicine, 2018, 24(11): 1655-1661.

[2] Amaria R N, Reddy S M, Tawbi H A, et al. Neoadjuvant immune checkpoint blockade in high-risk resectable melanoma[J]. Nature medicine, 2018, 24(11): 1649-1654.

[3] https://www.nature.com/articles/s41586-022-05368-8

[4] Tawbi H A, Schadendorf D, Lipson E J, et al. Relatlimab and nivolumab versus nivolumab in untreated advanced melanoma[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 386(1): 24-34.

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