《JAMA·肿瘤学》:最毒的乳腺癌和卵巢癌风险翻倍 警惕BRCA1的这个变化！

来源：奇点蛋糕2022-11-14 10:18

，WBC BRCA1启动子区基线甲基化的受试者未来更易患TNBC和HGSOC，HR分别为2.35和1.93。也就是说，健康的绝经后妇女，WBC BRCA1启动子区甲基化的个体，将来会患TNBC和HGS。

众所周知，肿瘤抑制基因BRCA1的种系致病基因突变会显著增加女性平安的风险[1]。在机制上，BRCA1种系突变导致BRCA1的表达或功能受损，从而削弱同源重组和修复系统，导致DNA损伤的积累，甚至发生三阴性乳腺癌(TNBC)和高级别浆液性卵巢癌(HGSOC) [2-3]。

然而，有相当比例的同源重组修复缺陷(HRD)阳性的TNBC和HGSOC不具有BRCA1突变，但具有BRCA1启动子区域的甲基化。据报道，25-30%的TNBC患者和10-20%的HGSOC患者被诊断为BRCA1启动子区甲基化，与BRAC1突变相互排斥。考虑到BRCA1启动子区甲基化也与HRD阳性密切相关，它很可能是肿瘤发生和演变的早期事件，甚至是肿瘤发生的初始因素。

一些研究人员推测，肿瘤组织中BRCA1启动子区域的甲基化可能是系统性BRCA1组成型甲基化的结果[4-5]。然而，以上只是理论上的推测，BRCA1和TNBC的组成型甲基化与HGSOC之间的关系还没有得到真正的探索。

最近，挪威卑尔根大学临床科学系的Per E lning教授团队进行了一项概念验证研究(POC研究)，以探索WBC的BRCA1启动子区域甲基化是否与随后的TNBC和HGSOC的风险有关[6]。结果显示，绝经后健康女性BRCA1的组成型甲基化使TNBC和HGSOC的风险分别增加了135%和93%。相关研究成果发表在著名杂志《肿瘤学》上。

报纸首页截图

接下来，我们来看看这个研究是如何进行的。

研究人员对TNBC和HGSOC进行了嵌套式病例对照研究，WHI临床试验的总队列为161，808名健康受试者。

都是绝经后女性，年龄50-79。从1993年到1998年，他们在美国的40个临床中心注册。他们收集了人口统计特征、病史、生育史、家族史和其他基线信息。入组时，空腹12小时后抽取血样，白细胞离心后保存于-80冰箱中，分批提取DNA。每六个月或一年，他们的健康状况都会受到监测。

最终，TNBC筛选出636例：1838个对照(1:3个匹配，部分病例少于3个对照)，HGSOC筛选出509例：2979个对照(133606个匹配，部分病例少于6个对照)，其中5例患者同时具有TNBC和HGSOC，1272例健康受试者均为TNBC。

病例对照匹配筛查流程图

研究人员选取WBCBRCA1启动子区的50个CpG位点进行甲基化检测，测序深度为20000。经分析，确定WBCBRCA1启动子区甲基化的受试者人数为：636例TNBC病例中79例，1838例TNBC对照中104例；509例HGSOC中有48例，2979例HGSOC对照中有156例。

但是，在白细胞中检测到BRCA1启动子区域的甲基化，是否意味着乳腺和卵巢细胞中也存在BRCA1启动子区域的甲基化？是的，如果白细胞的BRCA1是组成型甲基化的，那么很可能乳腺和卵巢细胞的BRCA1也是组成型甲基化的。

测序分析表明，WBC的BRCA1启动子区甲基化呈现组成型甲基化的特征：在一个单一受试者中，所有WBC的两个BRCA1等位基因具有相同且一致的启动子区甲基化模式，也就是说，所有WBC的BRCA1启动子区甲基化模式都是从一个共同的祖细胞复制而来。这一特性使得先天性组成性甲基化不同于获得性异质性甲基化。

接下来，研究人员使用COX比例风险回归模型分析WBCBRCA1启动子区域甲基化是否增加TNBC和HGSOC的风险。将患者分为基线时有或无WBC甲基化的两组，以抽血入组作为观察起点，以TNBC或HGSOC作为观察终点。随访日期至2018年3月31日，计算基线时WBC甲基化组和基线时WBC无甲基化组之间终点事件的风险比(HR)。

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结果表明，基线有WBCBRCA1启动子区甲基化的受试者，将来更容易患TNBC和HGSOC，HR分别为2.35和1.93。也就是说健康绝经后女性，有WBCBRCA1启动子区甲基化的个体将来患TNBC和HGSOC的风险是无WBCBRCA1启动子区甲基化个体的2.35倍（图3）和1.93倍（图4）。

图3. WBCBRCA1启动子区甲基化与将来发生TNBC的风险比

图4. WBCBRCA1启动子区甲基化与将来发生HGSOC的风险比

而且，按照肿瘤诊断时间、年龄、甲基化程度等亚组分析和敏感性分析，所得HR趋势均相同，约为2倍。

由于BRCA1组成型甲基化在年轻女性中更常见[2]，且TNBC、HGSOC主要发生于年轻女性，所以BRCA1组成型甲基化在年轻女性中增加的TNBC和HGSOC患癌风险可能更高。因此，有必要对WBCBRCA1启动子区甲基化的女性，尤其年轻女性，开展更早、更密切的乳腺癌、卵巢癌。

作为一项POC研究，这篇文章提出抑癌基因BRCA1组成型甲基化增加患癌风险的概念，巧妙严谨地设计了TNBC和HGSOC两种肿瘤分别的巢式病例对照研究，有力证实了这一概念。这项发现同时提醒我们，抑癌基因组成型甲基化和泛肿瘤风险的关系值得深入研究。

最后，该研究提供了前瞻性预测肿瘤发生的一种新变量、新维度，使目前液体活检领域如火如荼的ctDNA甲基化诊断肿瘤在概念上又向前迈进了一小步，从诊断到预测，从已病到未病。

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