乙肝新药！反义寡核苷酸贝匹罗韦森的2b期临床应用:为功能性治愈提供新希望！

来源：100医疗网原创2022-11-14 1:44

在慢性乙型肝炎(CHB)患者中，bepirovirsen治疗24周降低了乙肝表面抗原(HBsAg)和HBV DNA的水平，约10%的患者实现了HBsAg和HBV DNA低于定量下限(LLOQ)。

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2022年11月10日/Bioon/-葛兰素史克(GSK)近日宣布，在美国肝病研究协会2022年肝脏会议(AASLD)上公布了评估反义寡核苷酸疗法bepirovirsen治疗慢性乙型肝炎(CHB)的2b B-Clear试验(NCT04449029)的阳性结果。相关数据已经发表在国际医学杂志《新英格兰医学杂志》 (NEJM)上。结果表明，贝匹罗韦森能持续清除接受或未接受稳定核苷/核苷酸类似物(NA)治疗的慢性乙型肝炎患者的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和乙型肝炎病毒(HBV)DNA。参见：

这些结果提供了贝匹罗韦森可能是一种潜在的治疗方法的早期指示，无论是作为单一疗法还是与NA联合使用，它都可能导致功能性治愈。此外，该试验确定了一个潜在的亚组患者(具有较低的基线HBsAg水平)，他们更有可能从贝匹罗韦森治疗中受益，并有助于指导未来的发展。

慢性乙型肝炎(CHB)是一个主要的全球健康威胁，它可能发展成肝脏并发症，如肝硬化和肝癌。CHB影响全球近3亿人，每年约有90万患者死于其相关并发症。功能性治愈是指病毒水平低到血液中检测不到，不需要药物治疗就能被人体系统控制。目前，CHB治疗在实现功能性治愈方面的成功率是有限的。治疗CHB的主要药物包括核苷/核苷酸类似物(NA)，通常终身服用，因为虽然可以抑制病毒，但很少能清除病毒。

贝匹罗韦森(Bepirovirsen)是一种反义寡核苷酸(ASO)，能特异性识别乙肝病毒在感染的肝细胞中自我复制并产生病毒抗原(蛋白)所使用的RNA。Bepirovirsen将RNA转化为非活性形式，并通过调动肝脏自身的酶来清除它。RNA水平降低导致病毒和肝细胞产生的病毒抗原(HBsAg)减少，可以通过血液循环中HBV DNA和抗原水平的降低来衡量。贝匹罗韦森还具有通过Toll样受体8(TLR8)刺激免疫反应的特性，这可能有助于免疫系统永久清除血液循环系统中的病毒。

贝匹罗韦森是Ionis制药公司发现的，GSK与该公司共同研发。Bepirovirsen是GSK于2019年8月从Ionis获得许可的ASO HBV项目资产之一。Bepirovirsen的独特机制可以减少HBV复制，抑制HBsAg，刺激免疫系统。贝匹罗韦森有可能实现慢性乙型肝炎患者的功能性治愈。

-B-Clear 2b图像的相位2B研究设计来自：NEJM)

-B-Clear 2b期2b研究在研究开始时接受或未接受稳定NA治疗的CHB患者中进行。正在评估bepirovirsen治疗12或24周的疗效和安全性。主要终点是：在贝匹罗韦森治疗后24周内，HBsAg水平低于定量下限(LLOQ)且HBV DNA水平低于定量下限(LLOQ)且未使用新抗病毒药物的患者比例。

该研究包括两个平行队列，其中一个接受NA治疗(on-NA，n=227)，另一个没有接受NA治疗(not-on-NA，n=230)。每个队列中的患者随机分为以下四个治疗组之一，每周接受一次贝匹罗韦森治疗(有或无[负荷剂量[LD]:第4、11天):(1)贝匹罗韦森300mg LD，共24周；(2)贝匹罗韦森先用300毫克LD治疗12周，再用150毫克LD治疗12周；(3)贝匹罗韦森300mg，LD 12周，随后安慰剂12周；(4)用安慰剂治疗LD 12周，然后用贝匹罗韦生300mg治疗，不治疗LD 12周。

主要终点结果(图片来自：NEJM)

结果显示，贝匹罗韦森300mg LD治疗24周(治疗组1)使9%的非钠化患者和10%的非钠化患者在24周内达到低于检测限的HBsAg水平(LLO

D）和HBV DNA水平低于定量下限（LLOQ）的主要复合终点。值得注意的是，治疗组1中基线HBsAg水平低的患者对bepirovirsen治疗的反应最好，16%的on-NA患者和25%的not-on-NA患者实现主要复合终点。

HBsAg和HBV DNA降低到定量下限（LLOQ）以下有潜在的临床意义并导致功能性治愈。这可以帮助CHB患者和医疗保健提供者CHB的长期后果，包括社会负担以及发生危及生命的肝脏并发症的风险。

GSK开发高级副总裁Chris Corsico表示： 今天的B-Clear研究结果对于全球大约3亿CHB患者来说是向前迈出的一大步。我们期待着在明年开始的3期研究中确认bepirovirsen的这些发现，并探索潜在的序贯治疗方案，以帮助更多CHB患者实现功能性治愈。

香港大学玛丽医院首席研究员兼胃肠病和肝病科科长Man Fung Yuen教授评价称： 众所周知，CHB难以治疗。来自B-Clear研究的有希望数据为长期感染HBV的人群，特别是基线HBsAg水平较低的患者提供了功能性治愈的可能性。 （100医药网100yiyao.com）

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