《自然》子刊：中国科学家揭示胃癌响应化疗及靶向治疗的特征!

来源：奇点糕 2022-12-09 17:03

是系统最常见的恶性肿瘤之一，也是全球癌症相关死亡的第二大原因[1]。

70-90%的胃癌患者在确诊时已为进展期，预后较差。术前化疗或联合抗HER2治疗是进展期胃癌的标准治疗方案[2,3]，但是80%的患者对化疗或靶向治疗存在耐药性。

因此，探索这些疗法的耐药机制和识别其预测性生物标志物，对于提高胃癌患者的治疗效果具有重要意义。

近日，由复旦大学附属中山医院丁琛、侯英勇、沈坤堂和刘天舒，和上海交通大学医学院附属新华医院赵健元领衔的研究团队，在Nature Communications杂志上发表重要研究成果[4]。他们通过全面的蛋白组学分析，描述了4种具有不同临床和分子特征的蛋白亚型与胃癌化疗或靶向治疗的相关性，并探索了胃癌对化疗和靶向治疗的耐药机制。

他们发现微卫星不稳定基因表达特征评分（MSI-sig）高的胃癌患者可以从多西他赛联合治疗中获益，并伴有抗癌反应。在靶向治疗研究上，他们发现具有高TCR信号传导的患者对基于抗HER2的治疗有响应，而细胞外基质/PI3K-AKT通路的激活会削弱曲妥珠单抗的抗肿瘤效果。从机制上来讲，他们发现组织蛋白酶E（CTSE）增强了胃癌对多西他赛（DOC）的敏感性，而转酮酶样蛋白-1（TKTL1）则抑制了胃癌对DOC的敏感性。

另外，他们开发了一种高灵敏度和高特异度的预测模型，用于预测患者对化疗和靶向治疗是否敏感，对临床实践有重要意义。复旦大学附属中山医院李艳博士、徐晨博士、徐富江博士和马发含博士，以及河南师范大学王冰博士为论文的共同第一作者。

论文首页截图

我们一起来看看这个研究是如何开展的。

研究纳入206例初治胃癌患者，并收集了患者的活检肿瘤组织样本。这些患者中44例接受S-1、奥沙利铂联合多西他赛方案化疗（DOS亚群，21.4%），70例接受卡培他滨联合奥沙利铂方案化疗（XELOX亚群，34.0%），71例接受基于抗HER2疗法（HER2亚群，34.5%），另外21例接受其他治疗（其他亚群，10.1%，其中3例接受阿帕替尼或多西他赛治疗，18例无化疗信息）。

为了评估治疗响应情况，研究人员将所有样本分为四组：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）。此外，他们还将CR和PR定义为敏感组，SD和PD定义为非敏感组。

研究过程

根据1000个最易变的蛋白质（即绝对中位差前10%的蛋白质），研究人员对206例样本进行一致性聚类分析，确定了四种具有不同临床结果和分子特征的蛋白组亚型：G-I（N=29）、G-II（N=60）、G-III（N=97）和G-IV（N=20）。其中，G-I亚型内吞作用占优势，G-II亚型以糖酵解/糖异生、泛酸/辅酶A生物合成为特征，G-III亚型以溶酶体为主要特征，而G-IV亚型以细胞外基质（ECM）-受体相互作用等为特征。

进一步研究发现蛋白组亚型与生存率明显相关，G-IV亚型预后最差，而且，化疗和靶向治疗响应从G-I到G-IV呈现逐渐耐药现象，敏感患者的比例从G-I的60%急剧下降到G-IV的20%，非敏感患者的比例则从G-I的40%增加到G-IV的80%。另外，他们还发现蛋白组亚型与治疗亚组或TNM分期之间有明显相关性。这表明，蛋白组亚型与治疗响应和预后密切相关。

于是研究人员进行了蛋白组学分析，结果显示G-I亚型内吞作用的激活与药物敏感性有关；而G-IV亚型中ECM的高表达与耐药性有关。

a蛋白组亚型

b蛋白组亚型与治疗亚组、TNM分期、分级、Lauren分型、原发部位或肿瘤纯度的相关性

c蛋白组亚型与生存率相关，G-IV亚型预后最差

为了研究蛋白质表达与治疗耐药性的相关性，研究人员使用胃癌细胞系数据，分析G-IV亚型中显著上调的ECM蛋白（如THSD4等）与药物敏感性之间的关系。结果显示，THSD4的过表达与预后不良显著相关；体外实验进一步验证了THSD4过表达可降低多西他赛、奥沙利铂和5-FU等化疗药物的抗肿瘤作用。

为了明确胃癌微卫星稳定/微卫星不稳定（MSS/MSI）状态与微环境和治疗耐药性是否相关，研究人员发现微卫星不稳定/微卫星稳定基因表达特征评分（MSI/MSS-sig）高的胃癌以氧化磷酸化为特征；低MSI/MSS-sig的胃癌显示出ECM蛋白的高表达，可能与耐药相关。