柳叶刀重磅研究：急性心衰患者出院后短期内治疗方案上调至最大剂量可有显著获益

来源：doctorzark 2023-01-17 10:41

太长不看版总结：这篇发表在的RCT研究提示大部分因急性住院且药物方案未达到2021年ESC推荐的患者在出院后可以快速的在数周内（本试验大部分在2周内）上调药物种类和剂量（达最大推荐剂量），同时出院后应包含多次随访评估以及含有NT-proBNP在内的检查协助药物上调和随访频率，这样的强化治疗策略是安全的，降低了第180天的再住院、死亡风险。虽然药物常见不良反应在强化治疗组更高，但这些不良事件均未增加事件和严重不良事件。

急性心衰住院的患者在出院后的几个月里，心衰并发症及死亡率升高，这段时间被认为是一段 脆弱期 ，European Society of Cardiology（ESC，欧洲心脏病学会)的指南[1]推荐该群体在出院后2-4周内应进行随访，在没有禁忌症的情况下，推荐ACEI(Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors, 血管紧张素转换酶抑制剂)/ARNI(Angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂), 受体阻滞剂和MRA（mineralocorticoid receptor antagonists，盐皮质激素受体拮抗剂）三药联合是HFrEF（HeartFailureWithReducedEjectionFraction，射血分数下降的心衰）治疗基石，且应该调整至RCT试验中的剂量或调整至最大可耐受剂量（表1）。若在ACEI、 受体阻滞剂和MRA三联下仍有心衰症状，可用ARNI替换ACEI。在某些情况下，ARNI可以作为首选。不能耐受ACEI或ARNI者可考虑ARB（Angiotensin receptor blockers，血管紧张素受体阻滞剂）。达格列净或恩格列净加入上述三联方案可减少HFrEF心血管死亡率、延缓心衰进展，因此若没有禁忌症或耐受问题，所有HFrEF的患者不管有无合并均推荐加用。但指南对随访的频次、随访内容以及上调剂量的细节（比如调整速度、根据何标准调整）并未做详细的阐述，按照指南推荐的剂量举例的话，意味着一个HFrEF患者需调整到依那普利20mg bid+美托洛尔缓释片200mg qd+螺内酯50mg qd 恩格列净10mg qd（这还不包括患者可能还需要服用的降脂、抗板、降尿酸等药物），作为一线医生对这样的多药大剂量联合方案还是稍微有点发怵的，或多或少会对其安全性和获益有点怀疑。

表格 1 各药物推荐起始及最大剂量

柳叶刀上最新的这篇RCT试验则可以很好的解答这些疑惑[2]。该项研究是多国家、多中心、非盲法、随机、前瞻性、平行组设计的临床试验，旨在研究急性心衰住院患者出院后按照指南推荐启动和上调至最大药物剂量的安全性、有效性，因实验组和对照组之间主要终点的差异大于预期（获益显著）所以被数据和安全监察委员会以伦理原因提前结束。病人选自欧洲、非洲、南美洲共14个国家的87所医院。所有入选病人在因心衰症状入院后72小时内均完成了心衰相关检查（以确保正确），患者血液动力学平稳且NT-proBNP大于2500pg/ml，在随机分组前BNP已改善至少10%但仍大于1500pg/ml，同时在预期出院前2天心衰药物的种类及剂量均未达到指南推荐。入选病人的合并症情况简介如下：9%合并脑或病史，29%合并糖尿病，29%合并急性，5%曾行冠脉旁路手术，14%行PCI（经皮冠脉介入治疗），3%合并COPD或哮喘，46%曾有过房颤史（其中有16%是永久性房颤）。病人若明显不能耐受大剂量的 受体抑制剂、ACEI或ARB则退出试验。试验分为两组，强化治疗组在入组后（即在出院前2天）开始第一次药物方案调整，包括完善ACEI（不耐受者则予ARB）或ARNI+ 受体阻滞剂+MRA三联药物且剂量调整至最大剂量的至少一半，并在入组后第1、2、3、6周固定随访；在第2周随访时 受体阻滞剂、ACEI、ARB、ARNI、MRA如无特殊情况均加到最大推荐剂量，药物的安全性和耐受性在第1、2、3、6周通过问诊查体和实验室检查（NT-proBNP、钠、钾、血糖、肾功能、血红蛋白）进行评估并根据结果调整利尿剂剂量。随访期间，若出现患者收缩压小于95、血钾高于5.0mmol/L、eGFR小于30mL/min per 1.73 m ，则不上调药物的剂量；若心率小于55次/分也不上调 受体阻滞剂。如果NT-proBNP比出院前升高10%则调整利尿剂剂量。三联药物剂量在第2周没能调整至最大者则增加随访频次直至全部药物剂量达到最大可耐受剂量，每次剂量调整后7天进行一次额外随访以评估安全性，不管最终能否达到三联药物最大剂量，所有患者都在入组后第90和180天随访收集再次住院、死亡情况，同时在90天内每一次随访均收集不良事件发生情况或一旦发生随时记录。常规组则按照平时的常规流程出院且在入组后第90、180天随访（即按照既往临床经验调整方案，不刻意积极加药或上调剂量）。研究的主要终点为第180天的心衰再住院率和全因死亡率，次要终点为改善评分（EQ-5D问卷）、90天的心衰再住院率和全因死亡率。

试验结果：共有1008名患者入组完成随访。在第90天时候，强化治疗组基本上全部组员均已接受三联治疗，而常规组只有一半的人接受了 受体阻滞剂，三分之二的人接受了RAAS(renin-angiotensin-aldosterone，肾素血管紧张素醛固酮系统)抑制剂且剂量达到最大推荐剂量的占很少。各组药物已达最大推荐剂量的占比如表2。