《自然》子刊：首次发现通用的衰老机制!科学家发现，系统性长度相关的转录组失衡与衰老有关

之后作者分析了其他研究报道过的小鼠、大鼠和鳉鱼各种组织的数据，分析结果共同支持了这样一种假设，即几种脊椎动物的组织都表现出年龄依赖的转录组失衡，这种失衡主要表现为长基因转录本随年龄增长而减少。

然后，作者分析Kimmel的文章中发表的单细胞转录组数据，并发现这种长度相关的转录组失衡存在于不同细胞类型中。之后进一步探讨比较了同一个组织中不同细胞类型的长度相关失衡的程度是否不同，但遗憾的是，该部分的研究结论并不明晰，作者认为要么不同组织之间的长度相关的转录组失衡差异很少，要么目前没有足够的分析能力来可靠地检测这些差异。

为了确定与长度相关的转录组失衡是否也发生在人类衰老的过程中，作者接下来重新分析了来自 基因型-组织表达研究联盟 （Genotype-Tissue Expression Consortium）的从人类死亡时的组织中收集的数据，对人体组织的数据分析再次显示了与长度相关的转录组失衡，并且分析结果也与一项关于人类海马体的独立研究[7]的结果相一致，即，长基因的转录本随着年龄的增长而相对减少。

之后，作者想知道衰老过程中发生的长度相关的转录组失衡是否能够在抗衰老的干预措施中得到响应，因此，选择了11种抗衰老方式对小鼠进行干预治疗，之后对体内的转录组失衡状况进行分析。研究结果表明，小鼠在经过雷帕霉素、白藜芦醇等7种抗衰老措施干预后，长基因转录本的表达提高了一倍，即经过抗衰老措施干预后长基因转录本随年龄增长而相对减少的状况得到明显改善。

对于本项研究发现，复杂系统研究方面的专家Amaral评论道，就像一个服务员端着一个大托盘，盘子里的大物件和小物件都要平衡，如果托盘里的物件不平衡，那么服务员就需要付出额外的努力来对抗这种不平衡，生物体也是如此。如果短基因和长基因活动的平衡状态在生物体内被打破，远离平衡，那么，便需要机体付出更多努力来拨乱反正，以维持体内稳态平衡。年轻的时候，我们的细胞有充足的资本来抵抗导致基因活性不平衡的扰动。但随着年龄的增长，细胞内用以对抗不平衡的资源逐渐耗竭，大量的基因远离平衡，衰老也就随之而来。

参考资料：

[1]Gomes, Ana P et al. Declining NAD(+) induces a pseudohypoxic state disrupting nuclear-mitochondrial communication during aging. Cell vol. 155,7 (2013): 1624-38. doi:10.1016/j.cell.2013.11.037

[2]Conboy, I., Conboy, M., Wagers, A.et al.Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment.Nature433, 760 764 (2005). https://doi.org/10.1038/nature03260

[3]Northwestern University. "Aging is driven by unbalanced genes: Newly uncovered mechanism holds true across a variety of animals, including humans." ScienceDaily. ScienceDaily, 9 December 2022.

[4]Stoeger, T., Grant, R.A., McQuattie-Pimentel, A.C. et al. Aging is associated with a systemic length-associated transcriptome imbalance. Nat Aging (2022). https://doi.org/10.1038/s43587-022-00317-6

[5] Pedregosa, F. et al. Scikit-learn: machine learning in Python. J. Mach. Learn. Res. 12, 2825 2830 (2011).

[6] Cellerino, A. Ori, A. What have we learned on aging from omics studies? Semin. Cell Dev. Biol. 70, 177 189 (2017).

[7]Vermeij, W. P. et al. Restricted diet delays accelerated ageing and genomic stress in DNA-repair-deficient mice. Nature 537, 427 431 (2016).