Nature：新研究揭示一种控制细胞分子采用活性结构倾向的隐藏机制

来源：100医药网原创 2023-06-26 11:56

从根本上说，生命归结为分子与其他分子的接触和结合。美国哥伦比亚大学瓦格洛斯临床与外科医学院生物化学与分子生物物理学教授Hashim Al-Hashimi博士说，“你在生物学中看到的一切是分

从根本上说，生命归结为分子与其他分子的接触和结合。美国哥伦比亚大学瓦格洛斯临床与外科医学院生物化学与分子生物物理学教授Hashim Al-Hashimi博士说， 你在生物学中看到的一切是分子之间相互作用的结果，因此了解两个分子如何粘附在一起是一个基本问题，它就像生物学的基本编程语言。

预测两个分子如何相互作用仍然是生物学中最重要的挑战之一，并将有助于加快新药物的设计，但目前研究分子相互作用的方式存在问题。研究分子相互作用的最流行的技术产生静态图片，显示分子在相互结合之前和之后的形状。但是正如Al-Hashimi所解释的那样， 没有一个分子是静态的，每个分子都可以采用稍微不同的形状，形成一系列在溶液中从皮秒到秒的时间尺度上相互转换的结构。当你拍摄静态图片时，你只是揭示了最主要的结构，即分子在其中花费的时间比在其他结构中多。

一个分子如何像一个坐在经济舱座位上的高个子

对占主导地位的结构的探索只能到此为止，因为为了结合一种特定的搭档，RNA、DNA或蛋白等生物大分子通常必须采用其不太常见的结构之一，就像一个高个子弯腰或蹲着才能坐进经济舱的座位一样。就像一个高个子必须施加能量才能进入那个不舒服的位置一样，让一个分子进入它的结合构型也需要能量。Al-Hashimi把这种能量成本比作该分子为了结合而必须支付的税。

Al-Hashimi的研究生Megan Ken推断，如果人们能够计算出这种税，他们就能精确地确定任何两个分子将会如何容易地结合。为了做到这一点，Ken和Al-Hashimi使用了核磁共振光谱，对该技术进行改进以便揭示溶液中特定分子的一系列结构。形成一个特定形状的概率是对形成该形状所需税收的衡量。

作为一个测试案例，他们把重点放在了HIV病毒的转激活反应元件（transactivation response element, TAR），它是一个RNA序列，与一种叫做Tat的病毒蛋白结合，以启动这种病毒的复制周期。

在一项新的研究中，Al-Hashimi团队与斯坦福大学的Dan Herschlag、杜克大学的Bryan Cullen和格拉斯通病毒学研究所的Ursula Schulze-Gahmen合作，测试了TAR的不同突变对它形成生物活性结构的倾向和它在细胞中的功能的影响。一些突变就像退税，提高了TAR采用它的生物活性结构的倾向，而其他突变则提高了税率，降低了TAR采用生物活性结构的几率。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为 RNA conformational propensities determine cellular activity 。

隐藏的机制可能导致新的药物

Al-Hashimi说， 我们发现的是一种控制分子在细胞中的活性的隐藏机制。 通过改变TAR形成生物活性状态的倾向---通过改变税率，他们可以对该分子在细胞中的活性进行微调。

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06080-x。

Al-Hashimi补充说，这种方法也可以应用于其他RNA-蛋白相互作用和蛋白-蛋白相互作用，并指出了一种设计药物的新策略。

他的团队目前正在寻找能够阻止TAR采用它的活性状态从而阻止HIV复制的药物。Al-Hashimi说， 如果成功的话，该方法可能成为开发治疗多种疾病的药物的新途径。 （ 100yiyao.com）

参考资料：

1. Megan L. Ken et al. . Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06080-x.

2. New study reveals a hidden mechanism for controlling a cell s molecules

https://phys.org/news/2023-06-reveals-hidden-mechanism-cell-molecules.html

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