新研究合成筛选28种氧杂蒽酮衍生物，开发新型抗真菌药物，已证明早期治疗成功率高

来源：生辉 2023-07-28 13:58

该研究能够证明一种概念，即通过对氧杂蒽酮进行修饰，可以发现一组影响真菌拓扑异构酶 II 的新型选择性抗真菌药物。此外，研究结果还表明，可以使用这些衍生物来对付具有抗药性的真菌细胞。

真菌微生物能够引发严重、通常致命的传染病，尤其是在功能低下的患者中，这些人或患有免疫缺陷病，或经常使用影响人体免疫防御系统的疗法（例如移植患者使用免疫抑制剂）。

许多真菌微生物是造成院内感染（HAI）的最常见原因之一，例如，白色念珠菌（C. albicans）被认为是全球第四大鼻内感染病原体。此外，临床治疗中使用的化疗药物也成为刺激耐药细胞产生的因素。

据，全球每年因真菌感染及其并发症导致的死亡人数或超过 160 万，与结核病导致的死亡人数相近。这些患者的系统性真菌病主要由念珠菌属（Candida）的酵母样微生物，尤其是白色念珠菌（Candida albicans）和光滑念珠菌（Candida glabrata），以及曲霉属（Aspergillus）的丝状真菌引起。而像耳念珠菌（Candida auris）这样具有多重耐药性念珠菌 超级细菌的出现，更是全球健康要面对的一项严重挑战。因此，开发新的抗真菌药物极其重要。

（来源：scientific reports）

近日，在scientific reports上发表了一篇题为 的研究论文，研究人员合成了 28 种氧杂蒽酮和苯并氧杂蒽酮类似物，并评估了它们的抗真菌活性，进一步验证了氧杂蒽酮作为抗真菌药物的适用性。

合成 28 种氧杂蒽酮和苯并氧杂蒽酮类似物

研究人员围绕真菌拓扑异构酶这一靶点来开发新的抗真菌药物。

此前已有大量针对真菌中拓扑异构酶 I 和 II 的结构和功能的研究，结果表明，它们的活性对某些特定菌株至关重要。此外，抑制酵母拓扑异构酶 II 能产生抗真菌活性，甚至能克服氟康唑抗药性。

研究人员瞄准的抗真菌药物是氧杂蒽酮衍生物。

天然氧杂蒽酮衍生物是一类很有前景的抗真菌化合物，它们在自然界中作为各种植物、地衣、真菌和细菌的代谢物存在。这些化合物拥有有趣的结构支架和生物功效，这促使许多科学家合成氧杂蒽酮衍生物，用于开发新的有前景的候选药物，如抗癌、抗菌、抗疟、抗艾滋病毒、抗氧化剂、抗炎和抗疟药。

目前只有很少的报道详细证明了这些化合物的抗真菌作用机制。根据之前对氧杂蒽酮类似物作为潜在抗菌剂的研究，研究人员决定分析四组新化合物的抗真菌活性，及其对酵母拓扑异构酶 II 活性（yTOPO II）的抑制作用。

在这项研究中，研究人员合成了 28 种氧杂蒽酮衍生物，结构分为四组。化合物 1 16 和 34 是根据先前公布的程序制备的，而 25、26、35-38 和 41-45 是新合成的类似物。这些基团（I-IV）的不同之处在于硝基或氨基取代，以及在氧杂蒽酮核心上存在一个吡唑或苯稠合环。

▲图丨本研究分析的衍生物的总体结构。R1-氨基取代，R2或 R3-NO2或 H。（来源：scientific reports）

结构活性关系分析表明，萘环和R3位硝基的存在对抗真菌活性至关重要。因此，研究人员通过这些基团的调整，在起始衍生物的基础上合成更强的衍生物。例如，在化合物 9 的基础上合成衍生物 35-38 和 41-45，由此获得了一种对参考菌株的抗真菌活性比起始衍生物 9 更强的衍生物 44。

证明其对抗耐药真菌细胞的可能性

研究人员开展了这些新型化合物对真菌菌株的药敏试验。他们测试了所有 28 种衍生物针对五种参考真菌菌株（来自美国类型培养物保藏中心 ATCC）的体外抗真菌活性；针对六种白色念珠菌临床分离株（对氟康唑敏感（B3、Gu4 和 F2）和耐药（B4、Gu5 和 F5））活性最强的 13 种化合物。通过微孔板系列稀释法测定研究化合物的最小抑菌浓度（MICs）。

▲图丨选定衍生物对临床菌株的抗真菌活性与C. albicansATCC 10231 的比较（来源：scientific reports）

菌株 Gu4、B3 和 F2 是从早期感染发作中获得的对氟康唑敏感的分离株，而 Gu5、B4 和 F5 是从用氟康唑治疗的同一患者的后期发作中获得的相应的氟康唑抗性分离株。

就 Gu5 而言，对氟康唑具有耐药性是编码 ABC 转运蛋白的CDR1/2基因过度表达的结果；而 B4 和 F5 菌株的耐药性是由编码主要促进子膜转运蛋白的MDR1基因过度表达引起的超家族 (MFS) 。因此对这些新化合物仍然敏感。

这一发现表明，对临床耐药菌株最有效的化合物 9、42 和 44 并不是 ABC 以及 MFS 外排泵的良好底物。

研究人员还探究了这些衍生物抗真菌活性的分子机制。为了确定氧杂蒽酮和苯并氧杂蒽酮类似物的可能作用模式，他们分析了杀灭活性并确定了所选衍生物的最低杀菌浓度 (MFC)。

生物学特性的评估表明，最有效的衍生物的作用模式是杀真菌。使用杀真菌疗法治疗侵袭性念珠菌病和念珠菌血症，早期治疗成功的概率较高。预计持续或复发感染和产生抗药性的概率也会降低。

研究人员还探究了其与哺乳动物细胞相关的选择性。研究中使用的哺乳动物细胞包括人胚胎肾细胞系 (HEK-293) 和人细胞系 (HEPG2)，并将测定结果与之前测定的人结直肠腺癌细胞系（HT29）的细胞毒活性进行了比较。

▲图丨用 MTT 法测定对 HEK293 和 HEPG2 细胞株的细胞毒性作用（来源：scientific reports）

结果表明，新合成化合物获得的结果在可接受的细胞毒性水平内。苯并氧蒽酮被证明是最好的抗真菌剂，对 HEK293 和 HEPG2 细胞系具有正的抑霉菌选择性指数值。因此，稠合苯环对其活性至关重要。

由于氧杂蒽酮衍生物是人类拓扑异构酶抑制剂，因此所分析化合物的抗真菌活性可能与其对该酶的真菌等价物的抑制作用有关。该研究的结果表明，抗真菌活性和对酵母拓扑异构酶 II 的抑制效果之间存在密切关系。

总之，该研究能够证明一种概念，即通过对氧杂蒽酮进行修饰，可以发现一组影响真菌拓扑异构酶 II 的新型选择性抗真菌药物。此外，研究结果还表明，可以使用这些衍生物来对付具有抗药性的真菌细胞。通过设计、合成和评估新抑制剂的活性来进一步验证氧杂蒽酮作为抗真菌药物的适用性是非常有价值的。未来的研究将侧重于提高选择性。

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