胃或胃食管交界处腺癌的潜在一线治疗方法

胃腺癌是世界上第五大最常的癌症，在过去的几十年里，胃食管交界处腺癌的发病率显著增加。由于早期疾病的患者通常无症状，胃或胃食管交界处(G/GEJ)腺癌通常在晚期或转移期被诊断。这些癌症有一些最高的未满足的医疗需求。对于HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性G/GEJ（mG/GEJ）腺癌患者，标准一线治疗是铂氟嘧啶化疗；亚叶酸加 5-氟尿嘧啶和奥沙利铂 （FOLFOX） 和卡培他滨加奥沙利铂（CAPOX）都是公认的标准化疗方案，但在亚洲，口服方案更方便且更受欢迎。接受标准奥沙利铂双重方案的患者存活时间约为1年。

靶向治疗或治疗联合化疗可提高部分转移性疾病患者的总生存期(OS) 。曲妥珠单抗被批准用于约15%的HER2阳性疾病患者。nivolumab靶向程序性死亡-1 (PD-1)已在50多个国家被批准为一线治疗;疗效主要局限于程序性死亡-配体1 (PD-L1)联合阳性评分(CPS) 5的患者，大约20-60%的患者发生。在一些国家，靶向内皮生长因子受体2的雷莫芦单抗被批准单独或与紫杉醇联合作为二线治疗。开发额外的靶向疗法来治疗HER2阴性、局部晚期不可切除或mG/GEJ腺癌患者的需求仍未得到满足。

CLDN18.2是一种紧密连接蛋白，仅在正常胃粘膜细胞中表达，并保留在大多数G/GEJ腺癌中。在正常胃粘膜中，CLDN18.2通常埋在紧密连接中。在恶性转化过程中，胃粘膜细胞极性的丧失可能导致CLDN18.2变得更加暴露，从而使治疗性抗体更容易接近。佐妥昔单抗是一种针对CLDN18.2CLDN18.2的免疫球蛋白G1单克隆抗体，可在CLDN18.2阳性的G/GEJ腺癌细胞中介导抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性。2b期FAST研究表明，与单独化疗相比，佐妥昔单抗联合化疗延长了无进展生存期(PFS)和OS；在肿瘤中CLDN18.2表达较高的患者中，这种益处进一步增强。

首次出现恶心呕吐的安全分析组（图源自Nature Medicine）

在GLOW中，一线佐妥昔单抗加入CAPOX显著改善了CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或mG/GEJ腺癌患者的PFS和OS。GLOW证实了在之前的2期和3期研究中观察到的化疗中加入佐妥昔单抗增加的生存获益。GLOW和SPOTLIGHT显示，与安慰剂加化疗相比，在化疗中加入佐妥昔单抗，疾病进展或死亡风险降低相似(分别为~31%和~25%)，死亡风险降低相似(在两项研究中均为~25%)。由于PFS和OS都是时间到事件的终点，疗效的解释基于HR;在GLOW和SPOTLIGHT中观察到的一致HR代表了有临床意义的获益。与安慰剂加CAPOX相比，佐妥昔单抗加CAPOX的PFS和OS的生存获益在GLOW中大多数预先指定的亚组中一致保持，与SPOTLIGHT28一致。仍在接受试验的患者将继续接受随访，以收集生存数据。

总体而言，与安慰剂加CAPOX相比，在CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或mG/GEJ腺癌患者中，佐妥昔单抗加CAPOX治疗可显著延长PFS和OS。这些结果进一步证实了3期SPOTLIGHT研究中观察到的生存获益。总之，这些研究支持考虑CLDN18.2肿瘤表达的生物标志物检测，以及在这类生物标志物选择的患者群体中，使用佐妥昔单抗作为联合化疗的一线治疗，作为一种新的潜在的护理标准。