药理学报：B

来源：100医药网原创 2023-08-10 17:52

结直肠癌是世界范围内癌症相关死亡和发病率的主要原因。然而，随着手术、化疗、放疗、免疫治疗等综合治疗方法的发展，结直肠癌患者的总体生存率明显提高。

是世界范围内癌症相关死亡和发病率的主要原因。然而，随着手术、化疗、放疗、治疗等综合治疗方法的发展，结直肠癌患者的总体生存率明显提高。在这些治疗中，5-氟尿嘧啶(5-FU)被认为是高危II期和III期结直肠癌的标准化疗药物。

5-FU作为一种抗代谢化疗药物，通过转化为活性代谢产物，如FdUMP、FdUTP和FUTP，可导致RNA和DNA损伤。5-FU的使用提高了总体生存率和无病存活率。在晚期结直肠癌中，5-FU联合伊立替康和奥沙利铂可显著提高总有效率，从单剂5-FU的10%-15%增加到40%-50%。

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近日，来自广州医科大学的研究者们在Acta Pharmacologica Sinica杂志上发表了题为 Targeting proteasomal deubiquitinases USP14 and UCHL5 with b-AP15 reduces 5-fluorouracil resistance in colorectal cancer cells 的文章，该研究结果表明USP14和UCHL5在结直肠癌的发生和5-FU耐药中起重要作用。B-AP15靶向USP14和UCHL5可能是治疗结直肠癌的一种有前途的治疗策略。

5-氟尿嘧啶(5-FU)是治疗结直肠癌(CRC)的一线药物，但5-FU获得性耐药的发展仍然是一个巨大的挑战。去泛素酶在蛋白质降解途径中起着关键作用，而蛋白质降解途径与肿瘤的发生和化疗耐药有关。

在这项研究中，研究者研究了靶向抑制蛋白酶体脱泛素酶USP14和UCHL5在结直肠癌发生和5-FU耐药性中的作用。通过分析GEO数据集，研究者发现USP14和UCHL5在结直肠癌组织中的表达水平显著升高，并与结直肠癌患者的生存期呈负相关。

USP14和UCHL5均被敲除导致5-FU耐药的大肠癌细胞系(RKO-R和HCT-15R)对5-FU的敏感性增加，而USP14和UCHL5在5-FU敏感的结直肠癌细胞中过表达则降低了5-FU的敏感性。USP14和UCHL5的特异性抑制剂B-AP15可剂量依赖性地抑制RKO、RKO-R、Hct-15和Hct-15R细胞的活力。

此外，b-AP15通过抑制蛋白酶体功能和增加活性氧(ROS)的产生，降低了结直肠癌细胞的恶性表型，包括细胞增殖和迁移，并诱导了5-FU敏感和5-FU耐药的结直肠癌细胞死亡。此外，b-AP15还抑制了NF- B通路的激活，抑制了细胞的增殖。在5-FU敏感和5-FU耐药的结直肠癌裸鼠移植瘤中，b-AP15(8 mg kg-1 d-1，腹腔注射)有效地抑制了这两种肿瘤的生长。

B-AP15对5-FU耐药大肠癌细胞作用机制的研究进展

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总之，研究者发现了USP14和UCHL5在介导5-FU耐药中的新功能。USP14和UCHL5的基因阻断和药理作用抑制可通过诱导细胞凋亡和抑制NF- B途径降低5-FU耐药性，为临床评价提供了理论依据。

通过本实验验证，研究者证实了b-AP15通过抑制USP14和UCHL5而显示出治疗5-FU耐药结直肠癌的潜力。因此，基于抑制USP14和UCHL5的更有效的b-AP15类似物可能是一条有希望的进一步研究的途径。（ 100yiyao.com）

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