Cell Death and Disease：NEDD8激活酶抑制增强自然杀伤细胞的抗骨髓瘤活性

来源：100医药网原创 2023-08-22 10:43

多发性骨髓瘤（MM）是世界上第二常见的血液病，在高收入国家发病率较高[1]。几十年来，多发性骨髓瘤患者的标准护理一直是化疗与类固醇的结合，对于符合条件的患者，则是造血干细胞移植。

多发性骨髓瘤（MM）是世界上第二常见的血液病，在高收入国家发病率较高[1]。几十年来，多发性骨髓瘤患者的标准护理一直是化疗与类固醇的结合，对于符合条件的患者，则是造血移植。

随着调节药物(如免疫调节药物，如来那度胺/泊马度胺)、蛋白酶体抑制剂[(PI)，即Bortezomib]和单抗(如Daratumab和elotuzumab)等靶向疗法的引入，这种癌症的治疗已经取得了很大的进展。这些治疗方法显示了更高的疗效，更深的反应和更长的中位生存期，现在超过了6到7年。然而，大多数患者会产生抵抗力，从而使MM仍然是一种无法治愈的癌症。

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近日，来自罗马萨皮恩扎大学的研究者们在Cell Death and Disease杂志上发表了题为 NEDD8-activating enzyme inhibition potentiates the anti-myeloma activity of natural killer cells 的文章，该研究描述了去甲基化对NK细胞效应器功能的作用，并强调了抑制这一途径对MM的积极免疫调节作用。

自然杀伤细胞(NK细胞)在血液系统恶性肿瘤的发生发展中起着重要的调节作用，其对多发性骨髓瘤(MM)细胞的抑制作用已被多项研究证实。MM患者NK细胞亚群分布和NK细胞效应活性异常明显，并与疾病分期相关。因此，恢复或增强这些效应器的功能以治疗多发性骨髓瘤是一项迫切的需要。

去甲基化是一种翻译后修饰，它在底物蛋白质上添加了一个类似泛素的分子NEDD8。其中一个结果是库林环连合酶(CRLS)的激活，这是一类泛素连接酶，控制着大约20%的蛋白聚合调节蛋白的降解。CRLS的过度激活在癌症中已被描述，并可导致肿瘤的生长和进展。因此，靶向去甲肾上腺素是一种有吸引力的癌症治疗方法。

本研究团队最近描述了药物抑制去甲肾上腺素如何增加MM细胞中NKG2D激活受体配体MICA和MICB的表达，使这些细胞更容易受到NK细胞脱颗粒和杀伤的影响。在本研究中，研究者将研究扩展到去甲肾上腺素对NK细胞对MM的效应功能的直接作用。研究者观察到，去甲肾上腺素的抑制增强了NK细胞介导的脱颗粒和对MM细胞的杀伤，并改善了Daratumab/elotuzumab介导的应答。

在机制上，抑制去甲肾上腺素增加了NK细胞中rac1和RhoA GTP酶的表达，这两种酶是细胞毒性淋巴细胞免疫突触有效脱颗粒的关键介质，并增加了与靶细胞接触的NK细胞中F-肌动蛋白和穿孔素的极化水平。此外，抑制去甲基化可部分阻断转化生长因子 介导的对NK细胞效应活性的抑制。

抑制黑素瘤细胞增殖，刺激NK细胞对MM的杀伤作用

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总之，本研究结果扩展了在MM的背景下由去甲基化介导的免疫调节活性的知识，扩展了之前关于去甲基化抑制剂上调MM细胞中NKG2D配体MICA和MICB的观察，使这些细胞对NK细胞的识别和杀伤敏感。这些结果进一步鼓励未来研究识别和使用这一途径的新型抑制剂，甚至更专门的或重新定向到特定类别的CRL或非cullin靶点，以寻求更有效的免疫治疗抗癌策略。（ 100yiyao.com）

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