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来源：网络 2023-08-25 16:21

年龄相关的神经退行性疾病-阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease, AD），表现在认知、学习、记忆和情感等方面障碍。阿尔茨海默症的特征性病理改变是脑组织中淀粉样蛋白-&bet

年龄相关的神经退行性疾病-阿尔茨海默症（Alzheimer s disease, AD），表现在认知、学习、记忆和情感等方面障碍。阿尔茨海默症的特征性病理改变是脑组织中淀粉样蛋白- (A )形成的神经炎性斑块和高磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠结。迄今为止，AD的发病机制尚未完全了解。

表观遗传学是指不涉及DNA序列改变的表型遗传变化的研究，其机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA。绝大多数的AD发生发展与衰老相关。近年来的研究表明，表观遗传修饰异常已成为的关键致病机制之一。

SIRT1和SIRT2是NAD+依赖的去乙酰化酶，是大脑中最丰富的sirtuins家族成员。有研究表明SIRT1与SIRT2在阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等神经退行性疾病中各自发挥着重要的作用，其作用机制尚不清楚【1,2】。

2022年7月，中国医科大学曹流教授团队在Cell Reports杂志发表了题为Inhibition of SIRT2 promotes APP acetylation and ameliorates cognitive impairment in APP/PS1 transgenic mice的研究成果，首次报道了SIRT2介导的APP蛋白赖氨酸位点132和134的去乙酰化作为一种受调控的翻译后修饰参与AD的新机制【3】。

2023年8月21日，曹流教授联合中国医科大学附属盛京医院老年医学科王涤非教授、锦州医科大学刘华教授在Aging Cell杂志在线发表题为Cooperative effects of SIRT1 and SIRT2 on APP acetylation的研究论文【4】。该研究发现SIRT1和SIRT2协同调节淀粉样前体蛋白（APP）乙酰化和去乙酰化之间的平衡，揭示了SIRT1通过抑制SIRT2的去乙酰化作用来保护神经的新机制。

本研究发现：SIRT2/SIRT1比值在衰老小鼠和AD模型小鼠中显著升高。同时，A 刺激HT22小鼠海马神经元细胞SIRT2/SIRT1比值升高，表达SIRT1可对抗A 诱导的神经毒性。进一步的机制研究发现SIRT1可通过抑制SIRT2与APP的结合，阻碍SIRT2介导的APP去乙酰化。SIRT1的缺失减少APP再循环回到细胞表面，促进APP向核内体转运，从而促进了APP的淀粉样加工途径。

这两项研究揭示了在正常的生理状态下，SIRT1和SIRT2这一对分子相互协调、相互制约，维持机体的稳态。而在衰老和AD疾病的发生中，SIRT1减少，SIRT2增多，导致这一平衡被破坏，二者协同调控的蛋白质乙酰化修饰失衡可能参与了AD发病的新机制。

据悉，中国医科大学李娜助理研究员、白宁副研究员、研究生赵雄为该论文的共同第一作者，曹流教授，王涤非教授与刘华教授为该论文的通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1111/acel.13967

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