Nature Communications: 科学家们揭示了非酒精性脂肪肝的最新作用机制 |
来源:100医药网原创 2023-09-19 14:55
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)从非酒精性脂肪肝(NAFL)发展到非酒精性脂肪性肝炎(NASH),NASH是NAFLD的进行性亚型,肝细胞死亡引发炎症,导致纤维化。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)从(NAFL)发展到非酒精性脂肪性肝炎(NASH),NASH是NAFLD的进行性亚型,肝细胞死亡引发炎症,导致纤维化。NASH发生在约20%-30%的NAFLD患者中,其特征是慢性脂质堆积、肝损伤(肝细胞肿胀、细胞凋亡和灶性坏死)以及涉及细胞招募和激活的小叶和/或门脉炎症。
慢性肝细胞死亡会触发修复性反应,最终导致纤维化。NASH是导致肝移植和肝细胞癌的主要原因。据估计,NAFLD发生在大约25%的人口中,NASH的患病率估计为~20%。从NAFL到NASH的转变机制是复杂的,大约15%的NASH患者进展为肝硬变,这些人发展为肝细胞癌的易感性增加。
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近日,来自耶鲁大学医学院的研究者们在Nature Communications杂志上发表了题为 MKP1 promotes nonalcoholic steatohepatitis by suppressing AMPK activity through LKB1 nuclear retention 的文章,该研究揭示了MKp1通过LKB1核滞留抑制AMPK活性促进非酒精性脂肪性肝炎。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是由于一磷酸腺苷(AMP)活化的蛋白激酶- (AMPK )活性降低而导致的肝细胞死亡,通过激活caspase6而触发。肝细胞死亡增加会促进炎症,而炎症又会导致肝纤维化。
研究者发现核定位的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸酶-1(MKP1)在NASH患者和NASH饮食喂养的雄性小鼠中上调。这项工作的重点是调查mkp1是否以及如何参与NASH的发展。在NASH条件下,氧化应激增加,诱导mkp1表达,导致核p38MAPK去磷酸化,并在促进LKB1核退出所需的位置降低肝激酶B1(LKB1)的磷酸化。
NASH饲料喂养的雄性小鼠肝脏中MKP1的缺失会将核LKB1释放到细胞质中,从而激活AMPK ,从而防止肝细胞死亡、炎症和NASH。因此,需要核定位的MKP1p38MAPK-LKB1信号来抑制AMPK ,从而触发肝细胞死亡和NASH的发生。
MKp1调节LKB1Ser428的磷酸化和核定位
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在本研究中,研究者揭示了NAFL向NASH转变过程中AMPK下调的机制,该机制是由促进肝细胞死亡的核Mkp1/p38MAPK-LKB1轴介导的。这些结果表明mkp1/p38MAPK在NASH转变过程中发挥了作用。
本研究已经确定mkp1是促进肝细胞死亡的靶点,而肝细胞死亡是转化为纤维化疾病的先决条件。鉴于最近的发展表明MKP上存在变构位点,使其具有可药性,这些数据增加了MKP1可能是抑制NASH进展的潜在治疗靶点的可能性。( 100yiyao.com)
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