高光坪/王丹团队将非经典氨基酸掺入AAV衣壳，增强AAV的肺靶向

来源：生物世界 2023-10-11 14:57

密码子扩展技术最近的进展允许在蛋白质合成过程中加入各种非经典氨基酸（ncAA），这些非经典氨基酸具有天然氨基酸不具备的各种物理和化学特性，可以将合成蛋白质产品功能化，用于一系列的研究和治疗应用。

麻省大学高光坪教授、王丹教授等在Molecular Therapy: Methods Clinical Development期刊发表了题为：Non-canonical amino acid incorporation into AAV5 capsid enhances lung transduction in mice的研究论文。

该研究利用密码子扩增技术，将非经典氨基酸（ncAA） Nε-2-叠氮乙氧羰基-L-赖氨酸（NAEK）掺入AAV5衣壳中，意外发现几种比AAV5转导效率更高的NAEK-AAV5载体。其中一种NAEK-AAV5载体在小鼠全身或鼻内递送后表现出肺部特异性转导增强。

这项研究表明，ncAA掺入AAV衣壳可能赋予AAV载体新的特性，为基因治疗载体的发现开辟了一条新途径。

重组腺相关病毒（rAAV）的基因治疗依赖于安全、高效和精确的体内基因递送，这在很大程度上依赖于AAV衣壳。蛋白质衣壳非常适合使用多种方法进行工程化设计，并且大多数产生的衣壳携带由天然氨基酸组成的替代或插入。

在这项研究中，研究团队使用密码子扩展技术产生一系列携带非经典氨基酸 Nε-2-叠氮乙氧羰基-L-赖氨酸（NAEK）的AAV5载体。之所以选择AAV5衣壳进行工程化改造，是因为最近的研究表明，它在临床应用中具有良好的学特性。

令人惊讶的是，研究团队发现一些NAEK-AAV5载体与AAV5载体相比，在没有进一步与配体结合的情况下，表现出增强的细胞转导效率。特别是，NAEK取代VP中的374D氨基酸（即374NAEK）的NAEK-AAV5载体在小鼠中具有肺部特异性转导增强。结构建模研究表明，NAEK的长侧链可能改变AAV5衣壳的一个关键受体结合区域，从而调节趋向性和转导效率。

密码子扩展技术最近的进展允许在蛋白质合成过程中加入各种非经典氨基酸（ncAA），这些非经典氨基酸具有天然氨基酸不具备的各种物理和化学特性，可以将合成蛋白质产品功能化，用于一系列的研究和治疗应用。这项研究表明，非经典氨基酸的掺入是AAV衣壳工程的有前途的方法。

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