温州医科大学研究者们揭示了高血糖诱导糖尿病患者炎症性心肌病的机制

来源：100医药网 2024-05-01 10:32

在心肌病中，hg诱导的FGFR1激活是通过TLR4和c-Src介导的，其聚集在mapks介导的NFkB激活上，从而增加炎症细胞因子的转录和随后的纤维化和肥厚。

性(DCM)是一种糖尿病特有的、独特的心肌疾病，伴有心室并导致。在1972年发现糖尿病心肌病后不久，隐性糖尿病心肌病的特征(亚临床结构改变)出现了弥漫性心肌纤维化、心脏肥厚和微病变。DCM患者的临床仍然是一个挑战，有效的治疗仍然滞后。

这在一定程度上是由于我们对疾病病理生物学的了解不完全。糖尿病的代谢紊乱影响到心脏中的大多数细胞，包括心肌细胞和心脏成纤维细胞。人类研究和糖尿病临床前动物模型对导致结构性和功能性心脏缺陷的机制有了有价值的见解。

最近，先天系统和慢性炎症对DCM的发展和进展至关重要。尽管取得了这些进展，我们仍然需要对机制有更深入的了解，并确定可以调节以影响疾病轨迹的合适靶点。

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近日，来自温州医科大学的研究者们在Acta Pharmaceutica Sinica B杂志上发表了题为 Hyperglycemia activates FGFR1 via TLR4/c-Src pathway to induce inflammatory cardiomyopathy in diabetes 的文章，该研究揭示了通过TLR4/c-Src途径激活FGFR1，诱导糖尿病患者炎症性心肌病。

蛋白酪氨酸激酶(RTKs)调节多种非恶性疾病的病理生理事件，包括糖尿病并发症。为了寻找驱动糖尿病性心肌病(DCM)发展的新靶点，研究者分析了糖尿病小鼠心脏中的RTKs磷酸化阵列，并发现心肌细胞中磷酸化的成纤维细胞生长因子受体1 (p-FGFR1)水平升高，表明FGFR1可能参与DCM的发病机制。

糖尿病小鼠心肌细胞中磷酸化fgfr1水平升高

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.01.013

在原代心肌细胞和H9C2细胞系中，研究者发现高浓度葡萄糖(HG)通过toll样受体4 (TLR4)和c-Src激活FGFR1激酶结构域，不依赖于FGF配体。降低TLR4或c-Src的水平可以阻止心肌细胞中hg激活的FGFR1。

RNA测序分析表明，FGFR1活性升高通过MAPKseNFkB信号通路在hg挑战的心肌细胞中诱导促炎反应，进一步导致纤维化和肥厚。然后，研究者产生了心肌细胞特异性FGFR1敲除小鼠，并表明心肌细胞中缺乏FGFR1可以预防糖尿病诱导的心脏炎症并保护小鼠的心脏功能。选择性抑制剂AZD4547对FGFR1的药理学抑制也可预防1型和2型糖尿病小鼠的心脏炎症、纤维化和功能障碍。

FGFR1在糖尿病性心肌病中的作用

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总之，研究者已经提供了第一个在糖尿病心肌病中显示FGFR1磷酸化和活性增加的经验证据。研究者发现，在心肌病中，hg诱导的FGFR1激活是通过TLR4和c-Src介导的，其聚集在mapks介导的NFkB激活上，从而增加炎症细胞因子的转录和随后的纤维化和肥厚。心肌细胞中缺乏FGFR1的小鼠在糖尿病诱导下无法表现出过度心脏重塑和功能缺陷的结构改变。

药理抑制FGFR1也可以保护1型和2型糖尿病小鼠的心脏。一个限制是我们还没有检测人类心脏中的FGFR1激活，因为很难从糖尿病患者身上获得人类心脏样本。尽管如此，这些研究提高了我们对糖尿病性心肌病的认识，并建议开发FGFR1作为治疗心肌病的靶点。（ 100yiyao.com）

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