Nature

哈佛医学院罗擎宇等人在Nature在线发表题为 Targetable leukaemia dependency on noncanonical PI3K signalling 的研究论文，该研究通过整合无偏倚的全基因组CRISPR干扰筛选和急性的功能分析，定义了高风险亚群(包括髓系、淋巴系和树突状谱系)对PI3K 复合物的选择性依赖。这种依赖性的特点是先天炎症信号和磷酸化肌苷激酶调节亚基5 (PIK3R5)的激活，PIK3R5编码PI3K 5的调节亚基并稳定活性酶复合物。

p21 (RAC1)激活的激酶1 (PAK1)是PI3K 的非规范底物，介导这种细胞内在依赖性，并发现通过PI3K 抑制PAK1的去磷酸化会损害线粒体氧化磷酸化。选择性PI3K 抑制剂eganelisib治疗PIK3R5活化的白血病有效。此外，eganelisib和阿糖胞苷联合使用比单独使用任何一种药物都能延长生存期，即使在基线PIK3R5表达较低的患者源性白血病异种移植物中也是如此，因为阿糖胞苷治疗后的残留白血病细胞具有升高的G蛋白偶联嘌呤能受体活性和PAK1磷酸化。总之，该研究揭示了急性白血病患者对PI3K -PAK1信号的可靶向依赖性，可用于近期评估。