Redox Biology: 线粒体GPX4乙酰化参与镉诱导的肾细胞铁死亡

来源：100医药网 2024-05-26 11:32

本研究探讨急性镉暴露对肾细胞铁死亡的影响。研究者发现急性Cd暴露引起小鼠肾脏和HK-2细胞线粒体脂质过氧化。

急性肾损伤(AKI)是指急性肾功能不全并伴有严重肾小管损伤。一般认为细菌感染引起的脓毒症、各种原因引起的急性肾缺血、药物引起的急性中毒是临床AKI的主要原因。近年来，大量研究表明，环境应激源是AKI的重要诱因。镉(Cd)是一种众所周知的环境应激因子，广泛存在于污染的水体、大气、土壤和食物中。Cd具有剧毒，不可生物降解，半衰期为10-30年。大量研究表明，环境镉暴露可导致睾丸、肝脏、肾脏、骨骼和肺部等多器官的损伤。肾脏确实是镉的主要蓄积器官，已有研究表明，长期接触镉可引发肾。几项动物研究表明，接触Cd会导致急性AKI。

人们普遍认为和凋亡是AKI发病过程中肾细胞死亡的主要方式。另一方面，自噬是AKI的一种保护机制。多项研究表明，缺血-再灌注急性肾损伤引起的AKI部分参与了坏死性铁死亡。铁死亡是一种以细胞内游离铁超载和膜脂过氧化为特征的新型调节性细胞死亡。膜结构中活性氧(ROS)介导的脂质过氧化过多会引发铁死亡。近年来，大量研究表明防御机制的失效，包括谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)和铁死亡抑制蛋白1 (FSP1)是铁死亡的重要原因。有研究表明，急性Cd暴露可导致肾细胞铁死亡。然而，cd诱导铁死亡的潜在机制尚不完全清楚。

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近日，来自安徽医科大学毒理学教研室的研究者们在Redox Biol杂志上发表了题为 Mitochondrial GPX4 acetylation is involved in cadmium-induced renal cell ferroptosis 的文章，该研究揭示了线粒体GPX4乙酰化参与镉诱导的肾细胞铁死亡。

越来越多的证据表明，环境应激是急性肾损伤(AKI)的重要诱因。本研究旨在探讨暴露于环境应激源Cd对肾细胞铁死亡的影响。

转录组学分析显示，Cd暴露导致小鼠肾脏中花生四烯酸(ARA)代谢途径被破坏。靶向代谢组学显示Cd暴露小鼠肾氧化ARA代谢物增加。在Cd暴露的小鼠肾脏中，肾4-HNE、MDA和ACSL4上调。与动物实验一致，体外实验显示Cd暴露的HK-2细胞线粒体氧化脂质升高。超微结构显示Cd暴露小鼠肾脏线粒体膜破裂，Cd暴露小鼠肾脏线粒体嵴相应减少。

Cd暴露诱导小鼠肾脏和HK-2细胞脂质过氧化

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线粒体SIRT3，一种调节线粒体蛋白稳定性的NAD+依赖性脱乙酰酶，在Cd暴露的小鼠肾脏中降低。随后，镉暴露小鼠肾脏线粒体GPX4乙酰化升高，线粒体GPX4蛋白减少。有趣的是，Cd诱导的线粒体GPX4乙酰化和肾细胞铁死亡在Sirt3 / 小鼠中加剧。相反，Cd诱导的线粒体氧化脂质在烟酰胺单核苷酸(NMN)预处理的HK-2细胞中减弱。此外，Cd诱发的线粒体GPX4乙酰化和肾细胞铁死亡在nmn预处理的小鼠肾脏中得到缓解。这些结果表明，可能由SIRT3下调引起的线粒体GPX4乙酰化参与了Cd诱发的肾细胞铁死亡。

线粒体GPX4乙酰化在cd诱导的肾细胞铁死亡和急性肾损伤中的作用

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综上所述，本研究探讨急性镉暴露对肾细胞铁死亡的影响。研究者发现急性Cd暴露引起小鼠肾脏和HK-2细胞线粒体脂质过氧化。机制上，急性Cd暴露诱导线粒体SIRT3下调和GPX4乙酰化。Sirt3敲除加重了Cd诱导的线粒体GPX4乙酰化和肾细胞铁死亡。相反，NMN预处理可以减弱cd诱导的GPX4乙酰化和肾细胞铁死亡。本研究结果提供了实验证据，证明可能由SIRT3下调引起的线粒体GPX4乙酰化部分参与cd诱导的肾细胞铁死亡。NMN是一种NAD+前体，可以通过恢复线粒体SIRT3活性来预防环境应激诱导的AKI。 ( 100yiyao.com）

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