《癌细胞》：帮CD8+T细胞“招兵买马”，竟然是免疫治疗抗癌成功的关键!

来源：奇点糕 2024-05-30 10:44

荷兰研究者们在两种不同的实体瘤模型小鼠身上证实，使用免疫治疗后CD8+T细胞和M1型TAMs，以及NK细胞、中性粒细胞等免疫细胞涌入肿瘤的数量，与免疫治疗的应答呈正相关性。

近日，荷兰莱顿大学研究者们就在《》上发表了一项让人颇感欣慰的最新研究成果，CD8+T细胞可算是学会找TAMs当帮手了，但前提还得是治疗的 赋能 ：被免疫治疗激活的CD8+T细胞会通过趋化因子受体CCR5信号，将巨噬细胞募集到肿瘤部位，并将它们向有利抗的M1型极化，这部分M1型TAMs对免疫治疗的见效至关重要。

论文核心内容总结

虽说T细胞和巨噬细胞都是抗肿瘤免疫中频频出镜的重要免疫细胞亚群，但仔细回想一下，过去的基础科研很少探索它们之间的相互作用，大多数研究都在探索T细胞和巨噬细胞各自 纵向 受到的影响，轻视了横向关系这一环。

而在本次研究中，荷兰研究者们首先在两种不同的实体瘤模型小鼠身上证实，使用免疫治疗后CD8+T细胞和M1型TAMs，以及NK细胞、中性粒细胞等免疫细胞涌入肿瘤的数量，与免疫治疗的应答呈正相关性，且在CD8+T细胞数量和激活状态未明显下降的前提下，清除掉M1型TAMs就足以使免疫治疗失效，但清除NK细胞就不会有类似的显著影响。

从这一点来说，M1型TAMs也可以被视为免疫治疗 效应细胞 ，而清除掉CD8+T细胞则会使M1型TAMs在肿瘤微环境中完全消失，说明它们的出现是以CD8+T细胞被免疫治疗激活为前提；此消彼长，M1型TAMs消失后，不利于抗癌的M2型TAMs就占了上风。

清除CD8+T细胞后，M1型TAMs在肿瘤微环境中也会消失

为明确证实CD8+T细胞对TAMs的调控作用，研究者们使用肿瘤抗原激活的小鼠脾脏CD8+T细胞培养上清液，来处理幼稚的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs），这些BMDMs就很快开始向M1型TAMs极化，表现为诱导性一氧化氮合酶（iNOS）、CD86、PD-L1等特征性标志物的表达显著上升，而直接从瘤内分离的CD8+T细胞也有类似的诱导极化作用。

由于研究者们在实验中，会先使用治疗性肿瘤疫苗激活CD8+T细胞主导的免疫应答，并同时使一部分巨噬细胞向M1型TAMs极化，而CD8+T细胞再激活M1型TAMs在时间顺序上要晚一些，研究者们就把被CD8+T细胞激活的M1型TAMs命名为 后期激活的M1型TAMs ，iNOS表达上调是这部分M1型TAMs的独有特征。

CD8+T细胞可诱导巨噬细胞向M1型TAMs极化

而CD8+T细胞对巨噬细胞的 规训 ，或者说诱导极化则主要依赖两条途径，其一是杀死癌细胞后，癌细胞裂解物（tumor cell lysate）能有效激活iNOS阳性巨噬细胞；第二条途径则更为重要：CD8+T细胞分泌的趋化因子CCL3/CCL4/CCL5显著增多，它们会与巨噬细胞表面相应的受体CCR5结合，使巨噬细胞被募集到CD8+T细胞附近，再接受CD8+T细胞分泌的干扰素- （IFN ）信号，开始表达iNOS这个关键的标志物。

接下来，后期激活的M1型TAMs也会用两种招数抗癌，通过增强胞吞作用消灭癌细胞很好理解，但研究者们还意外发现，后期激活的M1型TAMs高表达的iNOS也很重要，但iNOS并非通过释放一氧化氮、造成细胞毒性杀伤癌细胞，而是给癌细胞施加代谢压力：iNOS会将肿瘤微环境中的L-精氨酸转化为L-瓜氨酸，让癌细胞缺乏L-精氨酸这一关键营养物。

iNOS会将肿瘤微环境中的L-精氨酸转化为L-瓜氨酸，给癌细胞施加代谢压力

最后研究者们也证实，上述在小鼠实验中找到的 后期激活的M1型TAMs ，在多种人类实体瘤中也普遍存在，且与免疫检查点抑制剂的治疗应答有明确相关性，如果患者肿瘤能检出CCL3/CCL4/CCL5三种CCR5配体，那就说明存在后期激活的M1型TAMs，是利好免疫治疗的信号，下一步就该想想怎么让M1型TAMs在免疫治疗中贡献更多力量啦。

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