Nat Cell Biol

亨廷顿疾病（Huntington s disease,HD）是一种遗传性神经退行性疾病，由单个基因Huntingtin（HTT）缺陷导致，其特征是运动控制丧失以及认知能力和情绪稳定性的下降，常表现为不自主的舞蹈动作，因此又名亨廷顿舞蹈病【1】。该病遗传方式是显性遗传，HTT基因的一个特定区域（CAG重复区）会异常扩展，该片段编码一个长度可变的ployQ链。当这个polyQ链长度超过35个重复时，会导致蛋白质功能异常，进而损害脑细胞【2】。更长的polyQ链倾向于形成寡聚体（oligomers）、聚集体（aggregates）和包涵体（inclusion bodies），这些结构的形成被认为是导致神经毒性的源头【3】。关于HD发病机制还有另外一种假说，CAG重复序列可能通过RNA层面的毒性作用影响疾病的发展【4】。虽然已知突变型mHTT蛋白会产生聚集，但聚集与神经毒性之间的联系仍不清楚。

近日，来自美国斯坦福大学的Judith Frydman课题组在Nature Cell Biology上发表了研究论文Polyglutamine-mediated ribotoxicity disrupts proteostasis and stress responses in Huntington s disease。在本研究中，作者探讨了HTT蛋白翻译和聚集的调控机制，发现了CAG扩展的突变体HTT蛋白通过核糖体毒性导致翻译过程中的过早终止，从而释放出易于聚集的mHTT蛋白，并进一步破坏细胞内蛋白质稳态和应激功能。这些发现不仅加深了科学家对HD发病机制的理解，也为其治疗提供了潜在的干预方案。