Nat Neurosci：揭示NG2神经胶质细胞可抵御朊病毒诱导的神经毒性和神经变性

来源：100医药网 2024-06-27 11:16

这些研究结果突出了NG2胶质细胞对朊病毒诱导的神经变性的保护作用，因为这项新的研究发现这些细胞能够抑制前列腺素E2的毒性作用。

包括和在内的神经退行性疾病是一类由遗传和环境因素共同作用导致的严重衰弱性疾病。对这些疾病的神经基础以及人体通常如何预防神经退行性疾病的研究有助于制定更有效的治疗和预防策略。

在一项新的研究中，来自苏黎世大学和卡罗林斯卡大学医院的研究人员对小鼠为实验对象，旨在更好地了解系统中的一类胶质细胞 NG2胶质细胞（NG2 glia cell），在朊病毒诱导的神经变性中的作用。在这种称为朊病毒病（prion disease）的神经退行性疾病中，在这种疾病中，一种叫做朊病毒的蛋白的异常堆积诱发神经毒性。相关研究结果近期发表在Nature Neuroscience期刊上，论文标题为 NG2 glia protect against prion neurotoxicity by inhibiting microglia-to-neuron prostaglandin E2 signaling 。

他们的研究结果表明，NG2胶质细胞能防止与朊病毒积聚有关的神经毒性和神经变性。此外，他们还深入了解了这些细胞减轻神经变性的机制。

论文共同通讯作者兼论文第一作者、苏黎世大学的Yingjun Liu说， 我对NG2胶质细胞的兴趣可以追溯到多年前，当时我正在研究中枢神经系统炎症的调控机制。我们知道，系统是人体抵御感染和疾病的重要卫士。然而，它需要受到严格控制，因为过多的免疫反应会对正常组织造成伤害。

众所周知，外周器官（即对环境变化做出反应的身体部位）中的特化细胞类型有助于在处理入侵病原体或受损组织后迅速消除炎症。令人吃惊的是，神经科学家们尚未在中枢神经系统中发现类似的特化细胞，尽管有报道称神经元易受神经炎症期间释放的免疫介质的影响。

Liu说， 我猜测NG2胶质细胞可能就是这样一种细胞类型，因为它们能像中枢神经系统中的经典免疫细胞（比如小胶质细胞）一样迅速对免疫刺激做出反应，但不会释放促进炎症反应的因子。除此之外，早期的研究还观察到受多种神经系统疾病影响的患者大脑中的NG2胶质细胞可能发生了变化。但是，它们如何影响疾病的进展尚不清楚。

确定保护中枢神经系统免受神经毒性的细胞无助于了解特定神经退行性疾病的基础。不过，它有助于设计新的治疗干预措施来治疗或预防这些疾病。

Liu说， 几年前，我们开发了从体外培养的脑切片和动物模型的大脑组织中有效消除NG2胶质细胞的方法，并发现NG2胶质细胞确实在维持健康大脑中的小胶质细胞平衡状态方面发挥着至关重要的作用。在这项新的研究中，借助这些方法，我们通过在朊病毒病的背景下操纵NG2胶质细胞，进一步研究了NG2胶质细胞在病理条件下的作用，其中朊病毒病是一组致命的脑部疾病，可在数月内致患者死亡。

图片来自Nature Neuroscience, 2024, doi:10.1038/s41593-024-01663-x

Liu和他的同事们近期的一项研究特别探讨了NG2胶质细胞在神经退行性朊病毒病产生过程中的作用。朊病毒是自然界中发现的蛋白，与大脑中含量很高的一些正常蛋白具有相同的氨基酸序列。这基本上意味着朊病毒和某些 正常 蛋白是由人类基因组中相同的DNA片段编码的。

Liu解释说， 然而，与正常蛋白相比，朊病毒的三维折叠异常，并有能力将正常蛋白转化为病态蛋白。事实上，许多脑部疾病，包括阿尔茨海默病等常见疾病，都是由类似的致病机制引起的。在我们的实验中，我们用两种实验系统模拟了朊病毒病。

在第一项实验中，Liu和他的同事们将在培养箱中体外培养的 活 的脑切片暴露在朊病毒中。在几周内，朊病毒诱发了病理变化，这些病理变化与人们在从提取这些脑切片的患者大脑中观察到的病理变化相似。Liu说， 这种系统使我们能够快速测试科学假设和潜在的治疗方法。

在第二项实验中，这些作者让小鼠暴露于朊病毒中，诱发了一种模拟人类朊病毒病的疾病，其发病轨迹与人类朊病毒病相似。这样，他们就能在与人类有共同点的活哺乳动物身上检验他们的假设，评估潜在的治疗方法。

Liu说， 我们从两种模型系统（即脑切片和小鼠）中剔除了NG2胶质细胞，并就疾病相关过程的演变与NG2胶质细胞完好的模型系统进行了比较。我们发现，疾病过程，尤其是神经元暴露于朊病毒后的死亡过程，与NG2胶质细胞的功能密切相关。我们发现，当NG2胶质细胞缺失时，疾病进程，尤其是朊病毒暴露后的神经元死亡，会加速，这表明这些细胞在保护我们免受疾病的侵袭。

Liu和他的同事们还进行了分析，以进一步验证他们的发现，特别是消除脑组织和小鼠中的NG2胶质细胞。他们发现，清除这些细胞会增强小胶质细胞（大脑中的免疫细胞）的一个生物过程，该过程负责产生一种名为前列腺素E2的脂质分子。

Liu说， 至关重要的是，先前的研究已发现朊病毒病患者大脑中的前列腺素E2水平较高，但前列腺素E2水平较高与疾病进展的相关性尚不清楚。因此，我们接下来研究了在朊病毒病模型中，NG2胶质细胞被消除后前列腺素E2的产生增强可能与神经元死亡增强有何关联。

值得注意的是，这些作者观察到脂质分子前列腺素E2可以与神经元表面上的一种名为EP4的蛋白结合。这启动了一个有毒的信号传递过程，最终杀死神经元，破坏大脑的正常功能。

Liu说， 首先，我们发现朊病毒病中的NG2胶质细胞具有神经保护作用。然后，我们还发现，NG2胶质细胞具有抑制小胶质细胞中前列腺素E2生物合成的功能。第三，我们发现大脑中前列腺素 E2 的过量分泌会通过与神经元表面上的 EP4 受体结合，增强朊病毒对神经元的杀伤力。

总之，这些研究结果突出了NG2胶质细胞对朊病毒诱导的神经变性的保护作用，因为这项新的研究发现这些细胞能够抑制前列腺素E2的毒性作用。在未来，他们的研究工作可能有助于开发治疗朊病毒病和其他类似神经变性的新方法。

Liu补充说， 一个有趣但仍未解决的问题是，我们如何才能将这项新研究的发现转化为最终可能对患者有帮助的东西，例如，在疾病期间增强大脑中NG2胶质细胞的有益作用。这将有赖于在未来对疾病发病过程中控制 NG2胶质细胞有益反应的分子机制的深入研究。 （100yiyao.com）

参考资料：

Yingjun Liu et al. . Nature Neuroscience, 2024, doi:10.1038/s41593-024-01663-x.

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