AD:氯胺酮主要代谢物或能治疗阿尔茨海默病! |
来源:奇点糕 2024-07-16 10:19
研究证明了HNK可以缓解AD小鼠模型中的突触和记忆功能受损,并且恢复海马蛋白质合成。或许这将成为HNK应用于AD治疗的证据之一。突触是神经元之间进行信息传递的关键结构,其功能和可塑性对大脑的整体功能以及认知具有决定性的作用。所有我们熟知的会导致认知下降的疾病中,都可以观察到突触的结构和功能受损。
海马蛋白质合成对突触可塑性和记忆巩固至关重要,但是在(AD)患者中,蛋白质合成失调。氯胺酮代谢物[(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮,HNK]是刺激大脑蛋白质合成的候选药物之一,并且可以在亚麻醉剂量下引发快速且持久的反应。
有研究表明,HNK能够直接与神经营养因子受体(如TrkB)和阿片受体结合,激活与蛋白质合成相关的信号通路(如mTOR)。为了确定HNK在AD中的影响,来自里约热内卢联邦大学的学者们在AD模型小鼠中进行了研究。
结果显示,HNK治疗以ERK1/2依赖的方式改善AD小鼠的蛋白质合成、突触可塑性和记忆缺陷,并且能够逆转老年AD小鼠的异常转录。
研究发表在Alzheimer s Dementia上。
淀粉样蛋白- -寡聚体(A Os)是一种可溶性神经毒素,在AD大脑中积聚并引发突触和认知障碍。研究人员用A Os处理野生型小鼠的海马切片,发现蛋白质合成降低20%,突触长期增强(LTP)受损,而HNK预处理可以阻断A Os导致的蛋白质合成和突触功能损伤。HNK处理也可以改善A Os诱导的小鼠记忆缺陷。
HNK改善AD小鼠的蛋白质合成、突触和记忆功能
为了能够准确描述HNK阻断A Os毒性的作用机制,研究人员评估了与转录、突触可塑性和记忆相关的信号通路。与之前对氯胺酮的研究结果类似,HNK的激活反应迅速且高效。5分钟激活mTOR,p70S6磷酸激酶(S6K1)磷酸化水平升高约50%;10分钟激活ERK1/2,p90S6激酶(RSK)磷酸化也呈增加趋势。两条激活通路互不干扰,共同诱导S6磷酸化,促进蛋白质合成。
同时,ERK1/2是HNK改善突触和记忆功能的主要通路,抑制ERK1/2信号转导会影响A Os处理小鼠经HNK治疗获得的突触LTP和记忆恢复。
HNK激活海马蛋白质合成相关信号通路
分析小鼠海马基因测序结果可知,HNK诱导469个基因上调和433个基因下调,上调基因与电子传递链、RNA代谢和核糖体生成有关,表明HNK促进小鼠海马转录重编程,从而调节海马中的线粒体能量代谢、转录和核糖体生物合成。
除此之外,研究人员还讨论了HNK对衰老AD小鼠突触和记忆损伤的影响。给19至24个月龄AD模型小鼠每天腹腔注射HNK或生理盐水,持续12-14天,对小鼠的记忆功能进行测试,并取海马切片测量突触LTP。
海马转录组分析
HNK逆转了衰老AD小鼠的海马LTP以及空间学习/记忆缺陷,小鼠海马转录组也发生改变,与对照组相比,AD小鼠中显著上调的通路,比如程序性细胞死亡、激素和压力反应、RNA代谢和翻译相关通路,可以通过HNK治疗得到纠正。
作为氯胺酮抗抑郁作用的主要介质,且不会产生副作用,HNK相关药物开发已经在难治性治疗中进入临床试验阶段。有趣的是,AD和重度抑郁症具有相似的临床和分子关联,重度抑郁症是AD的风险因素,经A Os处理的小鼠也会出现抑郁样行为。
研究证明了HNK可以缓解AD小鼠模型中的突触和记忆功能受损,并且恢复海马蛋白质合成。或许这将成为HNK应用于AD治疗的证据之一。
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