AD：氯胺酮主要代谢物或能治疗阿尔茨海默病!

来源：奇点糕 2024-07-16 10:19

研究证明了HNK可以缓解AD小鼠模型中的突触和记忆功能受损，并且恢复海马蛋白质合成。或许这将成为HNK应用于AD治疗的证据之一。

突触是神经元之间进行信息传递的关键结构，其功能和可塑性对大脑的整体功能以及认知具有决定性的作用。所有我们熟知的会导致认知下降的疾病中，都可以观察到突触的结构和功能受损。

海马蛋白质合成对突触可塑性和记忆巩固至关重要，但是在（AD）患者中，蛋白质合成失调。氯胺酮代谢物[(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮，HNK]是刺激大脑蛋白质合成的候选药物之一，并且可以在亚麻醉剂量下引发快速且持久的反应。

有研究表明，HNK能够直接与神经营养因子受体（如TrkB）和阿片受体结合，激活与蛋白质合成相关的信号通路（如mTOR）。为了确定HNK在AD中的影响，来自里约热内卢联邦大学的学者们在AD模型小鼠中进行了研究。

结果显示，HNK治疗以ERK1/2依赖的方式改善AD小鼠的蛋白质合成、突触可塑性和记忆缺陷，并且能够逆转老年AD小鼠的异常转录。

研究发表在Alzheimer s Dementia上。

淀粉样蛋白- -寡聚体（A Os）是一种可溶性神经毒素，在AD大脑中积聚并引发突触和认知障碍。研究人员用A Os处理野生型小鼠的海马切片，发现蛋白质合成降低20%，突触长期增强（LTP）受损，而HNK预处理可以阻断A Os导致的蛋白质合成和突触功能损伤。HNK处理也可以改善A Os诱导的小鼠记忆缺陷。

HNK改善AD小鼠的蛋白质合成、突触和记忆功能

为了能够准确描述HNK阻断A Os毒性的作用机制，研究人员评估了与转录、突触可塑性和记忆相关的信号通路。与之前对氯胺酮的研究结果类似，HNK的激活反应迅速且高效。5分钟激活mTOR，p70S6磷酸激酶（S6K1）磷酸化水平升高约50%；10分钟激活ERK1/2，p90S6激酶（RSK）磷酸化也呈增加趋势。两条激活通路互不干扰，共同诱导S6磷酸化，促进蛋白质合成。

同时，ERK1/2是HNK改善突触和记忆功能的主要通路，抑制ERK1/2信号转导会影响A Os处理小鼠经HNK治疗获得的突触LTP和记忆恢复。

HNK激活海马蛋白质合成相关信号通路

分析小鼠海马基因测序结果可知，HNK诱导469个基因上调和433个基因下调，上调基因与电子传递链、RNA代谢和核糖体生成有关，表明HNK促进小鼠海马转录重编程，从而调节海马中的线粒体能量代谢、转录和核糖体生物合成。

除此之外，研究人员还讨论了HNK对衰老AD小鼠突触和记忆损伤的影响。给19至24个月龄AD模型小鼠每天腹腔注射HNK或生理盐水，持续12-14天，对小鼠的记忆功能进行测试，并取海马切片测量突触LTP。

海马转录组分析

HNK逆转了衰老AD小鼠的海马LTP以及空间学习/记忆缺陷，小鼠海马转录组也发生改变，与对照组相比，AD小鼠中显著上调的通路，比如程序性细胞死亡、激素和压力反应、RNA代谢和翻译相关通路，可以通过HNK治疗得到纠正。

作为氯胺酮抗抑郁作用的主要介质，且不会产生副作用，HNK相关药物开发已经在难治性治疗中进入临床试验阶段。有趣的是，AD和重度抑郁症具有相似的临床和分子关联，重度抑郁症是AD的风险因素，经A Os处理的小鼠也会出现抑郁样行为。

研究证明了HNK可以缓解AD小鼠模型中的突触和记忆功能受损，并且恢复海马蛋白质合成。或许这将成为HNK应用于AD治疗的证据之一。

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