Cell |
为了阐明这个问题,作者首先研究了细胞对UV强度做出的分级反应,在较低强度UV辐射时细胞主要停滞在G2期,死亡细胞极少;而较高UV强度则导致凋亡细胞比例显著增加。在低剂量UV照射后数分钟内可以观察到核糖体碰撞的积累,并在几个小时内被清除。对低剂量UV照射后RSR、ISR和DDR三种信号通路的激活动力学进行分析发现:(1)代表RSR途径的ZAK激酶几分钟内就被磷酸化并在15分钟时达到峰值,与此同时ZAK下游的p38和JNK快速被激活,表明RSR途径在早期响应中高度协同;(2)ISR途径中的eIF2 在UV照射后早期被磷酸化并不断增加,说明ISR信号通路在应对UV照射后逐渐增强;(3)DDR的效应分子磷酸化速度较慢,显示出与RSR和ISR不同的激活模式。作者还通过磷酸化和蛋白质组学分析也进一步证实了这一发现,即UV照射不同应激反应的顺序激活模式,并强调了核糖体介导的信号转导在最早期的主导地位。
接下来,作者分别详细的研究了ZAK和GCN2在UV处理后对磷酸化蛋白质组变化的作用。通过敲除ZAK或GCN2,以及使用两种激酶的特异性抑制剂处理,作者研究发现ZAK在早期响应中起着关键作用,而GCN2在p38效应激酶的调控中发挥重要作用。
此外,RSR和DDR信号通路在UV响应过程中是独立运行的,因为使用DDR效应激酶ATR的抑制剂处理可以发现DDR特异性磷酸化位点与ZAK激酶依赖的磷酸化位点没有相关性。对ZAK和ATR在决定细胞命运中的作用进行分析后,作者发现ZAK主要驱动UV响应的早期凋亡和G2/M检测点激活,而ATR在细胞增殖和DNA修复中起到了关键作用。相对应的是,GCN2通过磷酸化eIF2 和抑制mTOR活性来阻止翻译起始,从而限制受损mRNA上核糖体碰撞的积累;缺乏GCN2的细胞表现出更高的核糖体碰撞和RSR(ZAK)的过度激活,导致JNK信号通路的持续高活性和更高的细胞凋亡率;并且ZAK和GCN2在调控细胞应对UV损伤中的作用独立且互不影响。
在确定核糖体碰撞是如何激活RSR之后,作者将目光聚焦到RSR信号转导的衰减上。对此,作者分析了ZAK在响应RSR时的激活和降解机制。研究发现,ZAK的激活涉及多种磷酸化位点的动态变化,而降解主要通过CRL1 E3泛素连接酶复合物介导,ZAK的自磷酸化位点在降解时发挥了重要作用。并且ZAK的多结构域使其能够在响应核糖体碰撞时发挥复杂的调控功能。最后,作者探究了RSR信号转导的衰减是如何影响细胞命运的决定。通过一些列实验和分析,作者发现ZAK降解通过负反馈调控JNK信号,减少细胞凋亡,并使细胞对持续的核糖毒性应激产生耐受性。
模式图(Credit:Cell)
总的来说,这篇文章系统的研究了UV辐射诱导核酸损伤后的多种应激反应激活模式,揭示了各个途径在细胞命运决定的重要作用,特别是在细胞经历核糖体碰撞和核糖毒性应激时的细胞命运是如何被驱动的。深入研究了ZAK的激活和降解机制,有助于以此为靶标开发新药物来调节细胞应激反应,这对于治疗与应激响应失调相关的疾病具有重要潜力。
医药网新闻- 相关报道
-
- 黛力新断药后症状多久能好?效果如何呢? (2024-10-09)
- 早醒型失眠吃什么中成药比较好? (2024-10-09)
- 肾精亏虚气血不足怎样调理? (2024-10-09)
- 中老年人失眠多梦的常用药有什么? (2024-10-09)
- 秋夏季若何迷信应答呼吸道沾染病?中疾控专家解答 (2024-10-09)
- 专访圆因生物CEO:全球领先的环状RNA技术,致力于肿瘤疫苗等创新药物技术突破 (2024-10-09)
- STM:汪秀星/张弩合作揭示非经典开放阅读框编码肽段MPEP促GBM恶性演进 (2024-10-09)
- 特定的抗抑郁药物或能改善大脑功能?!Biol Psych:SSRI抗抑郁药不仅能改善情绪,还能改善认知功能,尤其是言语记忆 (2024-10-09)
- 复宏汉霖「帕妥珠单抗生物类似药」全球III期研究成功 (2024-10-09)
- 动脑使人不愉快,但亚洲人是「天选之子」?最新研究证实:脑力劳动与负面情绪之间存在强烈正相关性,但这种不愉快感在亚洲地区较低 (2024-10-09)
- 视频新闻
-
- 图片新闻
-
医药网免责声明:
- 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
- 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040