类器官技术的新突破! Nat. Biotechnol:患者特异性“迷你结肠”能对肿瘤微环境复杂性进行长期模拟 |
类器官技术的新突破! Nat. Biotechnol:患者特异性“迷你结肠”能对肿瘤微环境复杂性进行长期模拟
来源:100医药网 2024-07-31 10:33
本研究开发了一种患者特异性的结直肠癌模型,能够对肿瘤微环境复杂性进行长期模拟,为药物筛选、个体化治疗和肿瘤微环境研究提供了新工具,具有极为广泛的应用前景。癌症类器官已成为当前癌症研究中广泛使用的工具,它们克服了传统二维癌细胞系培养的局限性。然而,传统类器官仍存在不足,比如缺乏足够的多细胞多样性、组织层次结构、生物持久性和实验灵活性,这限制了它们在模拟肿瘤微环境(TME)方面的能力,尤其是在结直肠癌(CRC)研究中,离体模型在临床应用中的转化率并不理想。
近日,瑞士联邦理工学院的Matthias P. Lutolf研究团队在Nature Biotechnology发表了题为Patient-derived mini-colons enable long-term modeling of tumor microenvironment complexity的研究性论文,开发了一种患者特异性的结直肠癌模型,能够对肿瘤微环境复杂性进行长期模拟,弥补了传统类器官的关键缺陷,有望成为结直肠癌及其微环境研究的有力工具,并为个性化治疗策略的开发提供了新途径。
在这项研究中,Lutolf团队改进了他们之前开发的用于培养小鼠上皮肠干细胞的 迷你结肠 装置,利用组织工程和微制造技术,将健康的人类结肠细胞和来自患者活检的CRC细胞接种于该装置,制备了一种具有拓扑生物学复杂性、患者特异性的癌症类器官。
图:患者特异性 迷你结肠 生物组件及微流控系统示意图
与传统类器官相比,这种 迷你结肠 不仅能实现细胞动态的实时、高分辨率评估,而且还能模拟长达一个月以上的肿瘤微环境,这使其成为评估长期药物反应的理想模型。例如,研究人员使用该 迷你结肠 对物的长期疗效和副作用进行评价,发现SN-38(拓扑异构酶抑制剂伊立替康的活性代谢物)+AZD7762(细胞周期激酶CHEK1抑制剂)的联合疗法能够完全根除CRC细胞,且不会影响周围的健康组织。而化疗药物5-FU虽然能抑制癌细胞增殖,但不能消除肿瘤并会损害健康组织,这与该化合物的已知毒性一致。
此外,为了研究肿瘤微环境与结直肠癌的生物学相关性,研究人员将自体原代癌症相关成纤维细胞(CAF)整合到该系统中。研究发现CAF在CRC中通过引发白细胞介素-1 驱动的自分泌促炎程序促进了MMP7介导的侵袭性。随后,通过整合肿瘤浸润淋巴细胞,研究人员创建了一个多细胞类型平台,用于研究TME介导的免疫逃避过程,并证实CAF可以通过诱导CRC细胞中CD274的上调来促进免疫逃逸。
总的来说,这种患者特异性的 迷你结肠 克服了传统类器官的许多局限性,能够长期模拟肿瘤微环境的复杂性,为药物筛选、个体化治疗和肿瘤微环境研究提供了一个强大的新工具,展现出广阔的应用前景。此外,研究还发现这种 迷你结肠 的结构特征和培养条件也可适用于其他类型的上皮癌,有望拓展至不同类型肿瘤的研究中。(100yiyao.com)
参考文献:
Lorenzo-Mart n, L.F., Broguiere, N., Langer, J.et al.Patient-derived mini-colons enable long-term modeling of tumor microenvironment complexity.Nat Biotechnol(2024). https://doi.org/10.1038/s41587-024-02301-4
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