Science：调节黏连蛋白轨迹可以使得Pcdhα基因簇在不同神经元中差异表达

来源：100医药网 2024-08-01 10:14

这项新的研究表明，多个增强子、边界序列元件、基因组位置、黏连蛋白动态和表观遗传沉默之间的相互作用提供了可调节的机制，这些机制可促进或克服体内 Pcdhα 基因固有的基因组距离选择。

在哺乳动物中，原钙粘蛋白（Protocadherin, Pcdh）基因的随机表达可产生足够的细胞表面多样性，从而实现神经的自我/非自我分辨，这一过程对于大脑发育过程中特定神经线路模式的建立至关重要。小鼠有 58 个簇集在一起的 Pcdh 基因（人类有 60 个），串联排列成三个基因簇（ 、 和 ）。Pcdh 基因及其启动子相对于远端转录增强子的这种复杂的基因组结构对其表达的调控产生了内在的偏差。

在不同的神经细胞类型中，这些偏差要么被促进，优先选择在基因组空间中更靠近其增强子的基因，要么被消除，使每个基因被选择的几率相同。增强子距离偏向性 Pcdh 基因选择的最极端情况发生在小鼠血清素能神经元（5-HTs）的 Pcdh 基因簇，在这个基因簇中，Pcdh c2 在每个细胞中都有表达。这种对Pcdh c2 基因的选择被认为基本上是 确定性的 。皮层神经元提供了一个概率性 Pcdh 基因选择的例子，它偏向于最接近增强子的启动子。

相比之下，在小鼠嗅觉神经元（OSN）中，所有 14 个 Pcdh 基因被选择的概率相同，因此它们的表达频率相似。鉴于所有 Pcdh 基因的启动子序列几乎完全相同，并且共享远端增强子，因此在选择启动子时促进或消除基因组距离偏差的分子机制在很大程度上仍然未知。

在体内，Pcdh 基因的表达需要黏连蛋白（cohesin）复合物的 DNA 环挤压活动，该复合物可催化长程增强子/启动子接触。这些增强子/启动子相互作用被黏连蛋白卸载分子 WAPL 所拮抗，并通过 CTCF 与启动子和增强子的结合而稳定。鉴于 CTCF 在 Pcdh 启动子上的结合受到 DNA 甲基化的抑制，而且 Pcdh 启动子及其基因在开始选择之前就已经过度甲基化，因此有人提出随机启动子选择需要 Pcdh 启动子从抑制性异染色质中随机 逃脱 。在 Pcdh 基因簇中，启动子的去抑制需要反义长非编码 RNA（antisense long noncoding RNA, as-lncRNA）的表达。在这些数据的基础上，来自加州大学旧金山分校和加州大学伯克利分校的研究人员检验了一种假设，即随机 Pcdh 基因选择需要基因组折叠和表观遗传基因沉默之间耦合，以及这种耦合是否提供了促进或克服选择偏差的解决方案。

相关研究结果发表在2024年7月26日的Science期刊上，论文标题为 Tuning cohesin trajectories enables differential readout of the Pcdh cluster across neurons 。

这些作者发现随机 Pcdh 基因选择需要两个增强子，这两个增强子促进了 Pcdh 启动子上 as-lncRNA的转录、DNA 去甲基化和 CTCF 结合，从而最终形成这个基因座的三维折叠。他们的研究表明，这些最初的增强子/启动子接触是由黏连蛋白催化的，这表明DNA环挤压在Pcdh 基因的随机选择过程中发挥了作用。通过基于物理学的聚合物模拟，他们证明了一种简单的由DNA上不同的黏连蛋白挤压轨迹促进的增强子/启动子接触模型，该模型由黏连蛋白的进行性、密度以及Pcdh 基因座中心CTCF边界的存在所确定，可以预示这些基因选择过程中基因组距离偏差的程度。他们在体内测试了这一模型的预测结果，结果表明改变黏连蛋白轨迹会产生新的 Pcdh 表达谱。最后，他们将他们的研究结果扩展到了小鼠皮层神经元，并提出皮层神经元和嗅觉神经元之间Pcdh 表达谱的差异在于它们的细胞类型特异性的黏连蛋白挤压轨迹。

Pcdh 基因在不同神经细胞类型间差异表达的模型

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adm9802

总之，这项新的研究表明，多个增强子、边界序列元件、基因组位置、黏连蛋白动态和表观遗传沉默之间的相互作用提供了可调节的机制，这些机制可促进或克服体内 Pcdh 基因固有的基因组距离选择。这些作者认为基因座特异性调控元件和细胞类型特异性黏连蛋白动态的协调为整个神经系统中 Pcdh基因簇转录表达的多样性提供了机制基础。（100yiyao.com）

参考资料：

Lea Kiefer et al. . Science, 2024, doi:10.1126/science.adm9802.

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