Brain：实验性药物BLZ945有望根除隐藏大脑中的HIV

来源：100医药网 2024-08-02 09:49

这项新研究中使用的小分子抑制剂 BLZ945 以前曾被研究用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）和脑癌，但从未用于清除大脑中的HIV。

猿猴缺陷病毒（SIV）与人类免疫缺陷病毒（HIV）亲缘关系密切。它是一种逆转录病毒，可导致至少45种非洲非人类灵长类动物持续感染。

在一项新的研究中，来自杜兰大学国家灵长类动物研究中心的研究人员首次发现一种最初为治疗癌症而开发的实验性药物可能有助于清除大脑中受感染细胞中的HIV。他们指出这种药物通过靶向清除某些携带SIV的免疫细胞，显著降低了非人灵长类动物大脑中SIV的水平。鉴于HIV病毒库中，HIV躲避了其他有效的治疗方法，这一发现标志着人类朝着从难以触及的HIV病毒库中消灭这种病毒迈出了重要一步。相关研究结果于2025年7月25日在线发表在Brain期刊上，论文标题为 CSF1R inhibition depletes brain macrophages and reduces brain virus burden in SIV-infected macaques 。

论文通讯作者、杜兰大学国家灵长类研究中心研究副主任 Woong-Ki Kim 博士说， 这项研究是解决HIV引起的脑部相关问题的重要一步，即使人们服用了有效的抗HIV药物，这些问题仍然会对他们造成影响。通过特异性地靶向大脑中受感染的细胞，我们或许能够清除这些隐藏区域中的HIV，而这一直是HIV治疗中的一大难题。

抗逆转录病毒药物（ART）是成功治疗HIV感染的重要组成部分，它可以将血液中的HIV维持在检测不到的水平，并将从一种绝症转变为一种可以控制的疾病。然而，ART并不能完全根除HIV，患者需要终生治疗。这种病毒仍然存在于大脑、肝脏和淋巴结的 HIV病毒库 中，在那里，ART无法将它清除。

由于血脑屏障的存在，大脑一直是一个特别具有挑战性的治疗区域，其中血脑屏障是一层保护膜，可以保护大脑免受有害物质的侵袭，但也会阻碍治疗，使得HIV持续存在。此外，大脑中称为巨噬细胞的免疫细胞寿命极长，一旦遭受感染就很难根除。

周巨噬细胞感染被认为是导致神经认知的原因，近一半的HIV感染者都会出现这种症状。根除大脑中的HIV对于全面的抗HIV治疗至关重要，而且可以大大改善那些有HIV相关神经认知问题的人的。

研究员重点研究了周巨噬细胞，即一种能够在大脑中藏匿HIV的免疫细胞。通过使用一种小分子抑制剂来阻断受HIV感染的血管周巨噬细胞中增加的一种称为CSF1R的受体，他们成功地减少了大脑中的病毒载量。这种方法基本上清除了脑组织中的HIV，为治疗HIV感染提供了一条潜在的新途径。

CSF1R的磷酸化激活在SIV感染期间增加

图片来自Brain, 2024, doi:10.1093/brain/awae153

这项新研究中使用的小分子抑制剂 BLZ945 以前曾被研究用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）和，但从未用于清除大脑中的HIV。

这项新的研究是在杜兰大学国家灵长类动物研究中心进行的，它利用三组猴子来模拟人类HIV感染和治疗：一组是未经治疗的对照组，另一组接受低剂量小分子抑制剂治疗30天，还有一组接受高剂量小分子抑制剂治疗30天。高剂量治疗使表达HIV受体位点的巨噬细胞明显减少，大脑中的病毒DNA载量也减少了95%～99%。

除了减少病毒载量外，这种治疗方法也没有对大脑中的常驻免疫细胞 小胶质细胞，产生明显影响，而小胶质细胞对维持健康的神经免疫环境至关重要。在测试剂量下，它也没有显示出肝脏毒性的迹象。

研究者的下一步研究工作是将这种疗法与ART结合起来进行测试，以评估它在联合治疗方法中的疗效。这将为采取彻底根除体内HIV的更全面策略铺平道路。（100yiyao.com）

参考资料：

Diana G Bohannon et al. . Brain, 2024, doi:10.1093/brain/awae153.

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