Nature子刊:刘玮/黎浩揭示胆汁酸通过抑制铁死亡来预防病毒性出血热的新机制 |
来源:生物世界 2024-09-20 09:41
研究团队在细胞水平和动物模型上,证实了TLCA可以通过上调FADS2来抑制病毒诱发的铁死亡,从而抑制病毒复制,保护小鼠免受致死性SFTSV感染。军事科学院军事医学研究院刘玮研究员、黎浩研究员在 Nature Microbiology 期刊发表题为:Taurolithocholic acid protects against viral haemorrhagic fever via inhibition of ferroptosis 的研究论文。
该研究发现,次级胆汁酸牛磺石胆酸(taurolithocholic acid,TLCA)水平的升高与伴综合征(SFTS)患者的低病毒血症与低病死率呈正相关,进一步揭示了TLCA通过TGR5-PI3K/AKT-SREBP2信号通路上调脂肪酸去饱和酶2(FADS2),抑制SFTSV诱发的铁死亡,从而抑制病毒复制,减轻宿主炎症反应,保护宿主免受SFTSV致死性感染。该研究表明胆汁酸具有治疗病毒性出血热的潜力。
研究团队首先对团队2023年在Nature Microbiology(2023, 8:91-106)发表的代谢组数据进行再分析,发现SFTS患者血清中低水平的TLCA与高病毒血症、高炎症反应、以及高病死率显著相关,表明TLCA可能在SFTSV感染中发挥了抑制病毒感染与炎症反应的作用。
研究团队接下来在细胞水平证实了TLCA可以通过TGR5显著抑制NF- B介导的炎性反应。基于TLCA处理的THP-1细胞的转录组数据,发现TLCA可能影响 SREBPs相关通路及FADS2表达。研究者利用激动剂、抑制剂处理、及靶基因敲降等技术手段,证实了TLCA可以通过TGR5-PI3K/AKT-SREBP2信号轴上调FADS2的表达,从而抑制SFTSV的复制。
近年研究认为FADS2是一种铁死亡抑制因子。为探讨FADS2是否会通过铁死亡来影响SFTSV的复制,研究者首先通过检测铁离子变化、lipid ROS释放、铁死亡相关蛋白表达、及线粒体损伤等,确认了SFTSV感染可以诱发铁死亡,并且发现铁死亡可以促进病毒的复制。
研究团队进一步在细胞水平和动物模型上,证实了TLCA可以通过上调FADS2来抑制病毒诱发的铁死亡,从而抑制病毒复制,保护小鼠免受致死性SFTSV感染。此外,研究者通过SFTS病例队列,揭示了患者血清中铁离子、铁蛋白水平的升高与高病毒血症呈正相关,并且发现病毒感染早期的血清铁离子、铁蛋白水平可以准确预测SFTS死亡结局的发生。
TLCA通过调控铁死亡抑制SFTSV复制的分子机制示意图
军事科学院军事医学研究院刘玮研究员、黎浩研究员为论文共同通讯作者。军事科学院军事医学研究院郑小杰助理研究员、博士研究生张运发、硕士研究生张灵玉为论文共同第一作者。
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