2024年9月Science期刊精华

来源：100医药网 2024-09-26 09:51

新研究表明小分子泛KRAS降解剂有望治疗之前难以治疗的癌症、新研究揭示DNA重复元件阻断造血干细胞吞噬机制、新研究揭示TRA2β调节T细胞命运机制

2024年9月份即将结束，9月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.

doi:10.1126/science.adm8684

在一项新的研究中，来自邓迪大学靶向蛋白降解中心和勃林格殷格翰公司的研究人员开发出一种突破性的小分子药物 蛋白降解剂（protein degrader） 。相关研究结果发表在2024年9月20日的Science期刊上，论文标题为 Targeting cancer with small-molecule pan-KRAS degraders 。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adm8684

靶向KRAS 功能是癌症药物研发的主要重点。然而，目前已获批准的治疗方法只能解决众多 KRAS 基因突变中的一种，即G12C，这使得一半以上受 KRAS 驱动的癌症患者无法选择。

由邓迪大学靶向蛋白降解中心的Alessio Ciulli 教授实验室和勃林格殷格翰公司的多学科团队开发的分子 ACBI3 是基于一类名为蛋白水解靶向嵌合体（PRoteolysis TArgeting Chimeras, PROTAC）的小分子。ACBI3 已被证明能够快速消除 17 种最常见的 KRAS 突变体中的 13 种，并且具有很高的效力和选择性。

ACBI3 降解 KRAS 比使用 KRAS 小分子抑制剂更有效，并能在小鼠模型中诱导有效的肿瘤消退，从而验证了 KRAS 降解是一种新型治疗概念。

2.吞噬机制

doi:10.1126/science.adn1629

和祖细胞（hematopoietic stem and progenitor cell, HSPC）一生都在制造成熟的血细胞。在此过程中，造血干细胞与骨髓壁龛中的多种细胞（包括巨噬细胞）相互作用。这些巨噬细胞通过释放细胞因子和趋化因子以及巡逻来清除遭受应激、死亡或老化的细胞，从而介导一系列过程。通过这种方式，巨噬细胞为维持组织稳态做出了贡献。

在造血过程中，巨噬细胞确保正常造血干细胞的质量，并决定参与成体造血的造血克隆的数量。然后，巨噬细胞要么完全吞噬干细胞（称为 吞噬 ），要么捕获干细胞的部分细胞物质（称为 梳理 ）。梳理后的干细胞继续分裂，而注定死亡的 HSPC 克隆则被清除。过去的研究表明，HSPC与巨噬细胞的相互作用是由HSPC表面的 吃我 信号 钙网蛋白（calreticulin, Calr）介导的。活性氧（ROS）水平较高的造血干细胞表面Calr水平会升高，这会触发巨噬细胞吞噬并杀死含有大量应激激活蛋白的干细胞。然而，调节 吞噬 与 梳理 行为的具体分子线索仍然未知。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adn1629

在一项新的研究中，为了研究介导吞噬与梳理行为的线索，来自波士顿儿童医院和哈佛大学等研究机构的研究人员在人体细胞中筛选了 1200 种生物活性小分子，发现 93 种化合物能以剂量依赖的方式显著增加表面 CALR。在这些化合物中，22 种在斑马鱼中还促进了巨噬细胞与干细胞之间的相互作用。

依赖 ROS 增加 CALR 的化合物表现出更高的吞噬率，相反，用不依赖 ROS 的化合物处理的斑马鱼，尽管 CALR 增加，巨噬细胞与干细胞的相互作用增加，但发生梳理事件的概率更高。为了研究在不依赖 ROS 的条件下参与相互作用的信号，研究者在人类细胞中进行了一次全基因组筛选。他们发现 Toll 样受体 3 (TLR3) 是 别吃我 情况下的 CALR 诱导因子。

接着，研究者发现 TLR3 的表达是 别吃我 信号 2-微球蛋白（beta-2-microglobulin, B2M）表达所必需的。抗体染色和b2m基因敲除斑马鱼品系的研究表明，干细胞表面上的 b2m 是防止巨噬细胞吞噬所必需的。为了确定在b2m突变体中观察到的吞噬增加是否会影响克隆优势，他们利用斑马鱼彩色条形码系统（TWISTR）作为系谱追踪器，产生了镶嵌缺失。b2m的镶嵌缺失减少了骨髓克隆的数量，但增加了克隆优势。这些斑马鱼体内的优势克隆是野生型的b2m，它们对巨噬细胞吞噬具有抵抗力。TLR3 信号由双链 RNA 激活；由于与重复元件（RE）相关的转录本（包括长末端重复序列（LTR）和内源性逆转录病毒）的表达，有时会在细胞中发现双链 RNA。

3.

doi:10.1126/science.adj1979

T 细胞介导的反应依赖于通过特定的 T 细胞受体（TCR）识别抗原衍生的肽来启动大量效应细胞的形成，从而促进病原体感染细胞或的清除。TCR 对抗原的敏感性由相互作用的亲和力和持续时间决定，产生执行特定 T 细胞功能所需的刺激强度。控制 TCR 敏感性的机制仍是一个悬而未决的问题，但最近的研究表明RNA 结合蛋白（RNA-binding protein, RBP）的转录后调控在 T 细胞功能调控中起着根本性的作用。许多 RBP使用其基因中称为超保守毒性外显子（poison exon, PE）元件的自动调节机制。mRNA 中 PE 的选择性剪接会引入一个终止密码子，通过无义介导的 RBP 转录本衰减诱导翻译过早终止。由于 PE 剪接控制着 RBP的表达，因此对PE包含的调节可能是确定 T 细胞中 TCR 敏感性的关键步骤。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adj1979

在一项新的研究中，来自康涅狄格大学等研究机构的研究人员筛选了可能对小鼠和人类 T 细胞功能至关重要的 RBP，发现 TRA2 是 T 细胞扩增的关键调节因子。TRA2 的 mRNA 含有一个非编码的超保守 PE 元件，他们假设它能在抗原驱动的 T 细胞介导的免疫反应中调节 TCR 的敏感性。相关研究结果发表在2024年9月13日的Science期刊上，论文标题为 Autoregulated splicing of TRA2 programs T cell fate in response to antigen-receptor stimulation 。

他们的筛选发现了多种丝氨酸-精氨酸富含（SR）蛋白家族 RBP，它们含有 T 细胞克隆扩增所需的自动调节超保守 PE元件，包括 TRA2 。TCR抗原触发与TRA2 -PE跳跃的增加有关，而mTOR抑制剂可阻断TRA2 -PE跳跃。用反义寡核苷酸直接阻止 TRA2 -PE 在转录本中的跳跃，可降低 TRA2 蛋白的表达并阻止人类 T 细胞的活化。TRA2 的缺失或敲除导致参与TCR信号转导的关键mRNA的剪接发生改变。TRA2 直接与初始CD8+ T细胞和效应CD8+ T细胞中不同的TCR信号传导性mRNA结合，这些mRNA包括选择性剪接转录本的一部分以及没有差异性剪接的TCR信号传导基因。

在小鼠模型中，Tra2 -PE被重新包含在记忆T细胞中，抗原清除后强制排除Tra2 -PE的T细胞频率相对降低。在感染引发流感症状的抗原至少27天的小鼠中，与对照组相比，不含Tra2 -PE的TCR信号传导延长会增加T细胞数量。此外，强制TRA2 -PE跳跃极大地促进了早期 CD8+效应T细胞在低亲和力抗原存在下的扩增，而对用高亲和力肽免疫的 CD8+ T 细胞影响很小。最后，基因组保护数据表明，TRA2 -PE 出现在有颌脊椎动物的适应性免疫系统中，这些脊椎动物也有增加 TCR 多样性的重要基因。

4.

doi:10.1126/science.ado82703

着丝粒（centromere）是DNA的一个区域，细胞分裂机制附着在这里，将细胞遗传物质的相同拷贝分配成新形成的子细胞中。因此，着丝粒是确保DNA在细胞分裂过程中正确分裂不可或缺的。

在一项新的研究中，来自爱丁堡大学等研究机构的研究人员解决了一个长达十年之久的关于着丝粒维持机制的问题。他们指出一种名为PLK1的蛋白质能触发一个在细胞分裂过程中的正确时间和地点协调关键蛋白质的过程，从而确保每个新细胞的着丝粒位于正确的位置。这一发现揭示了生命中最基本的过程之一，即确保细胞的DNA（包装到染色体中）在多轮细胞分裂中正确分离。相关研究结果发表在2024年9月6日的Science期刊上，论文标题为 PLK1-mediated phosphorylation cascade activates Mis18 complex to ensure centromere inheritance 。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.ado82703

在这项新的研究中，研究者利用生物物理、生物化学、结构生物学和细胞生物学技术更好地了解了 PLK1 的作用。他们发现PLK1 对两种蛋白质（Mis18 和 Mis18BP1）进行了化学修饰，即磷酸化，其中这两种蛋白质是一组蛋白质（Mis18 复合物）的一部分。

先前的研究已发现Mis18蛋白复合物在细胞分裂过程中补充CENP-A水平方面发挥着至关重要的作用。这些最初的化学修饰在 Mis18 复合物上产生了结合位点，使 PLK1 蛋白能够对其他 Mis18 蛋白进行额外的磷酸化，从而激活 Mis18 复合物。

研究者发现PLK1还能使另一种名为 HJURP 的蛋白质磷酸化，其中HJURP 负责将 CENP-A 装载到着丝粒上。这些变化共同使Mis18复合物发挥引导作用，控制HJURP何时与着丝粒结合，并确保在细胞分裂过程中的正确位置和时间装载CENP-A。

5.

doi:10.1126/science.adn9083

在一项新的研究中，来自瑞典隆德大学等多个研究机构的研究人员测试了将重编程为经典1型树突细胞（type 1 conventional dendritic cell, cDC1）从而破坏肿瘤周围的保护罩并让免疫系统杀死肿瘤的可能性。相关研究结果于2024年9月5日在线发表在Science期刊上，论文标题为 In vivo dendritic cell reprogramming for cancer immunotherapy 。

先前的研究已表明，免疫系统之所以无法摧毁某些类型的癌性肿瘤，是因为这些肿瘤形成了一层防护罩或保护屏障，阻止T细胞直接攻击它们。在这项新的研究中，研究者开发了一种新方法来摧毁这些屏障，从而使免疫系统能够发挥其作用。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adn9083

这种新方法包括将肿瘤细胞重编程为 cDC1细胞，这些细胞可以摧毁构成肿瘤屏障的细胞，从而让 T 细胞进入肿瘤并杀死肿瘤。研究者鉴定出三种可用于将其他类型细胞转化为cDC1细胞的转录因子：PU.1、IRF8和BATF3。他们将编码这三种转录因子的基因序列插入腺病毒，随后携带这些基因序列的腺病毒导入到肿瘤细胞中，从而对它们进行重编程。这些经过重编程的肿瘤细胞类似于cDC1细胞。

研究者首先将这些经过重编程的肿瘤细胞注入培养皿中的肿瘤细胞，对其进行测试。他们然后将这些细胞注射到受试小鼠体内。与同型小鼠体内未经过重编程的肿瘤细胞进行比较后发现，经过重编程的肿瘤细胞比未经过重编程的肿瘤细胞扩展得更慢。

研究者重复了这些实验，但在第二次实验中，他们也给这些小鼠注射了完全阻止了肿瘤细胞扩散的免疫治疗药物。他们还发现这种治疗增加了记忆 T 细胞的数量，从而保护小鼠免受随后植入肿瘤细胞的影响。

6.

doi:10.1126/science.adn0327

在一项新的研究中，来自西奈山伊坎医学院的研究人员解决了癌症研究中的一个关键但尚未被探索的问题：为什么衰老是癌症的最大风险因素？他们揭示了衰老的免疫系统如何通过引发有害的炎症来刺激肿瘤生长，为癌症预防和治疗（特别是针对老年人）提供了新的见解。相关研究结果于2024年9月5日在线发表在Science期刊上，论文标题为 Hematopoietic aging promotes cancer by fueling IL-1⍺ driven emergency myelopoiesis 。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adn0327

研究者使用小鼠模型来研究衰老如何影响癌症进展。他们将肿瘤细胞注入小鼠体内，观察到、和在老年小鼠体内比年轻小鼠生长得更快。

通过年轻或年老小鼠的骨髓移植，研究者模拟了免疫系统衰老的影响。结果发现，衰老的免疫系统会加速癌症的生长，即使在年轻小鼠身上也是如此。更令人惊讶的是，使免疫系统年轻化能显著减少老年小鼠的癌症生长。

研究者通过对小鼠和人类癌症组织进行高维分析，确定了加快老年小鼠体内癌症生长的特定细胞和免疫相关因子。他们成功阻断了这些因子，特别是白细胞介素-1⍺（IL-1⍺）和IL-1 ，证明抑制这些分子可以减少老年小鼠的癌症生长。

7.

doi:10.1126/science.adk9217

基因病变是癌症的根本原因，也是基因调控变化的驱动力，而基因调控变化是癌症的经典表型 特征 。癌症基因组图谱（TCGA）旨在了解与这些基因突变相关的多种分子特征，以及驱动不同癌症类型表型的相关基因调控变化。

一种识别与基因表达相关的调控元件和反式因子的方法是利用转座酶可接触染色质测序（ATAC-seq）绘制染色质可及性图谱，其中ATAC-seq可识别基因组中被转录因子（TF）和聚合酶等调控蛋白主动结合的部分。虽然 TCGA 以前曾在 大块 癌症组织中研究过这些调控元件，但这种分析将癌症的恶性特征与相关基质细胞或免疫细胞中存在的调控元件景观联系在一起。相比之下，单细胞染色质可及性数据可对这些信号进行解卷积。此外，通过使用深度学习模型，可以从这些癌症特异性数据中学习到癌症特异性基因调控 语法 ，从而识别与转录因子结合相关的基因组序列，并预测癌症相关突变对这些调控元件可及性的影响。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adk9217

在一项新的研究中，来自斯坦福大学等研究机构的研究人员利用 TCGA 存档样本生成了单细胞染色质可及性图谱，该图谱涵盖 8 种癌症类型和 74 例癌症样本（由 227063 个细胞核组成）。通过标记基因周围的基因可及性可以让他们识别癌细胞与肿瘤浸润基质细胞和免疫细胞。与拷贝数改变相关的染色质可及性信号的兆碱基尺度变化根据不同的拷贝数变化确定了肿瘤亚克隆。他们观察到肿瘤亚克隆会表现出与受亚克隆特异性拷贝数改变影响的转录因子相关的不同基因调控程序。相关研究结果发表在2024年9月6日的Science期刊上，论文标题为 Single-cell chromatin accessibility reveals malignant regulatory programs in primary human cancers 。

利用这些数据，他们训练了可解释的基于神经网络的顺式调控模型，该模型指定了与癌症（与正常组织相比）和癌症亚型中不同染色质可及性信号相关的特定转录因子基序。这项分析提供了一个平台，可将癌细胞的调控语法和调控模块与最相似的健康组织类型的调控语法和调控模块进行比较。对亚型的分析表明，基底样乳腺癌亚型的染色质特征与分泌型管腔上皮细胞最相似，从而证实了这种分子亚型与基底型正常细胞在表观遗传学上并不最相似。他们利用他们的神经网络模型，通过将在人类癌症或人群中观察到的单核苷酸变异和癌症特异性体细胞突变匹配到基因组中，就可预测遗传变异对染色质可及性的影响。与匹配的非癌症相关基因相比，预测会导致染色质可及性强烈增益或缺失的突变富集在癌症相关基因附近，这提供了体细胞非编码突变可驱动癌症相关染色质调控变化的证据。

8.

doi:10.1126/science.adi1650

美国有 170 多万人截肢，通常是由于、病变或造成的。由于长期使用假肢造成的摩擦和压力，截肢者的残肢部位经常会出现皮肤破损。

鉴于成纤维细胞具有调节皮肤功能的能力，来自约翰霍普金斯大学等研究机构的研究人员在一项的研究中，旨在通过自体掌侧成纤维细胞（volar fibroblast）移植，将非掌侧皮肤（nonvolar skin）转化为对压力有反应的掌侧皮肤（volar skin）。他们使用来自健康志愿者的原代培养的掌侧（足底）成纤维细胞或非掌侧（头皮）成纤维细胞，测试其对压力的独特反应、在生物打印中改变皮肤特征的能力，以及在临床试验中通过自体成纤维细胞移植进行细胞治疗的可能性。相关研究结果发表在2024年9月6日的Science期刊上，论文标题为 The use of ectopic volar fibroblasts to modify skin identity 。

成纤维细胞在体外扩增时会保留其来源的位置记忆。此外，成纤维细胞还能改变皮肤功能，包括表皮的分化。考虑到成纤维细胞可能对压力也有独特的反应，研究者假设它们可以作为一种异位细胞疗法，增强非压力承受区域的压力适应能力。

在一种二维培养系统中，与非掌侧成纤维细胞相比，掌侧成纤维细胞的增殖和迁移率更高。掌侧成纤维细胞较高的迁移率表现为独特的弹弓运动，而且静态（持续）压力处理不会改变这种运动。动态（开启和关闭）压力处理凸显了掌侧成纤维细胞与非掌侧成纤维细胞不同的基因表达变化，包括特定的 HOX 基因。生物打印皮肤中的掌侧成纤维细胞诱导了非掌侧表皮出现掌侧特征，如表皮厚度增加、角质细胞体积增大以及 KRT9 和 FGF7 蛋白数量增加。与生物打印皮肤观察到的结果类似，一项让人类志愿者接受异位自体足底成纤维细胞注射到非掌侧皮肤中的临床试验证实了非掌侧皮肤出现了掌侧特征的改变。

9.

doi:10.1126/science.adp3897

通过观察他人如何应对创伤经历这一简单行为，可以提高我们的恢复能力，并防止由此导致的病理状态，尤其是。来自瑞士洛桑大学和中国北京大学等研究机构的研究人员在小鼠身上证明了这种 情绪传染（emotional contagion） 的存在，并成功破解了其机制。相关研究结果发表在2024年9月6日的Science期刊上，论文标题为 Serotonin release in the habenula during emotional contagion promotes resilience 。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adp3897

在一种名为 缰核（habenula） 的大脑结构中释放的神经递质血清素（serotonin）被证明是恢复力的关键。这项新的研究重新审视了血清素的作用，并开辟了新的视角，尤其是在理解抑郁症及其治疗方面。

人类有能力在应对令人厌恶的经历的同时继续正常生活。这种能力被称为恢复力（resilience）。然而，有些人更容易受到创伤事件的影响。他们会丧失动机和动力，而这正是抑郁症的特征。提高这些高危人群的恢复力可以抵御他们的脆弱性，并对可能出现的病理状态起到预防作用。但是，要将恢复力作为一种预防措施，仍有太多未知因素。

10.

doi:10.1126/science.adm6869

试图对生物物质成像的一个挑战是，生物物质的复杂结构会因不必要的光散射而导致不透明。这种散射是由于生物组织成分之间的折射率不匹配造成的，从而限制了光学成像的穿透深度。人们观察生物组织内部和揭示生命基本过程的愿望刺激了对深层组织光学成像方法的广泛研究，比如双光子显微镜、近红外 II 荧光成像和光学组织透明化。然而，这些方法要么缺乏足够的穿透深度和分辨率，要么不适合活体动物。因此，在活体动物中实现光学透明的能力有望改变许多光学成像技术。

在一项新的研究中，来自斯坦福大学的研究人员假设强吸收分子（strongly absorbing molecule）可以在活体生物组织中实现光学透明。他们利用洛伦兹振子模型（Lorentz oscillator model）对组织组分和吸收分子的介电特性进行了研究，预测了在近紫外光谱（300 ~ 400 nm）和可见光谱（400 ~ 500 nm）的蓝色区域具有明显吸收共振的染料分子在溶解于水中时，可有效地提高水介质在较长波长处的折射率的实部，这与克拉莫-克兰尼克关系（Kramers-Kronig relation）一致。因此，水溶性染料能有效降低水和脂质之间的折射率对比，从而实现活体生物组织的光学透明。相关研究结果发表在2024年9月6日的Science期刊上，论文标题为 Achieving optical transparency in live animals with absorbing molecules 。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adm6869

基于此，研究者发现美国食品药品局（）批准的一种常见食用染料 酒石黄（tartrazine）的水溶液具有使活体啮齿动物的皮肤、肌肉和结缔组织可逆透明的效果。他们在模拟组织的散射水凝胶和活体生物组织中进行了实验。这些测试证实了他们的观察结果背后的机制，并展示了一旦实现透明，通过毫米级散射介质可达到微米级的空间分辨率。通过使用吸收染料分子，他们可以将活体小鼠通常不透明的腹部转化为透明介质。

这种 透明腹部（transparent abdomen） 允许直接观察荧光蛋白标记的肠道神经元，捕捉它们的运动，因为它们的运动反映活体小鼠的内在肠道运动。这使得他们能够生成描述小鼠肠道运动和运动模式多样性的时间演变图。为了证明这种方法的通用性，他们还在小鼠头部头皮上局部使用这种食用染料溶液，以观察脑血管，并在小鼠后肢上使用这种染料溶液，以对肌肉肌节进行高分辨率显微成像。（100yiyao.com）

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