9月Nature杂志重磅级亮点研究解读!

来源：100医药网 2024-09-30 10:37

挑战传统认知！科学家们发现能控制基因活性的新型遗传代码、揭开记忆之谜，点亮阿尔茨海默病治疗新希望、揭示大脑优先处理意外事件背后的新型分子机制

时光总是匆匆易逝，转眼间9月份即将结束，在即将过去的9月里，Nature杂志又有哪些亮点研究值得一读呢？小编对相关亮点文章进行了整理，分享给大家！

【1】

doi：10.1038/s41586-024-07662-z

转录活性的模式是通过诸如启动子或增强子等调控元件编码在我们的基因组中的，然而矛盾的是，其包含了类似序列特异性转录因子（TF）结合位点的分类，理解这些序列基序如何编码多个（通常是重叠的）基因表达程序对于理解基因调节以及非编码DNA突变如何在疾病中的表现是至关重要的。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Position-dependent function of human sequence-specific transcription factors 的研究报告中，来自华盛顿州立大学等机构的科学家们通过研究表示，一种在DNA中新发现的特殊代码（被称为 空间语法 ，spatial grammar）或许是理解基因活性是如何人类基因组中被编码的关键。

科学家们发现能控制基因活性的新型遗传代码

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07662-z

这一研究性突破揭示了长期以来被认为隐藏在DNA中的 空间语法 ，或有望重塑科学家们对基因调节机制的理解以及阐明在机体发育或疾病发生过程中基因突变影响基因表达背后的分子机制。转录因子是控制基因组中基因开启或关闭的特殊蛋白，其在这些代码功能发挥中扮演着至关重要的角色，长期以来，科学家们认为转录因子是基因活性的激活子或抑制子，但本文研究结果表明，转录因子的功能或许要复杂得多。

【2】治疗新希望

doi：10.1038/s41586-024-07868-1

学习新事物的能力依赖于大脑的功能，这种功能能够根据事物之间的关联意义及其结果来存储信息。然而，对于这一过程背后的神经回路机制，研究人员了解得并不充分。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Prefrontal and lateral entorhinal neurons co-dependently learn item outcome rules 的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们揭示了大脑中负责 物品记忆 的神经元，加深了我们对大脑如何储存和检索具体事件细节的理解，并为未来寻找治疗阿尔茨海默病的新策略提供了启示。

记忆包含三个主要元素：地点、时间和内容，这些记忆的形成是一个复杂的过程，涉及到对基于不同体验的意义和结果的信息存储。这项研究首次揭示了特定细胞在大脑分类和记忆新信息中的关键作用，尤其是在涉及奖励或惩罚的情况下。研究者Kei Igarashi博士表示，理解这个过程对于深入认知大脑的基本工作原理至关重要，特别是在学习和记忆方面。

在这项研究中，研究人员对小鼠的大脑进行了实验，特别关注了外侧内嗅皮层（LEC）的深层结构，在那里他们发现了对于学习至关重要的特化的物品 结果神经元。例如，当小鼠闻到香蕉的气味时，某些神经元会被激活，这可能与获得甜水奖励相关联；而另一些神经元则会对松树的气味作出反应，这与苦水的负面结果相关联。在外侧内嗅皮层中，形成了两种心理映射。

【3】

doi：10.1038/s41586-024-07851-w

大脑像一台预测机，用它对世界的理解来猜测我们的感受和行为会带来什么结果。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Cooperative thalamocortical circuit mechanism for sensory prediction errors 的研究报告中，来自英国伦敦大学等的科学家们揭示了大脑中两个关键区域 新皮层和丘脑 如何协同工作来识别动物对外界环境的期望与实际体验之间的差异。这些差异被称为预测误差，它们可以通过强化意外感官信息的方式来体现。这项发现不仅加深了我们对大脑预测处理机制的理解，还有望为自闭症谱系障碍（ASD）和精神分裂症谱系障碍（SSD）中大脑回路改变的原因提供新的线索。

揭示大脑优先处理意外事件背后的新型分子机制

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07851-w

是不是很难懂？这里用一个简单的例子来解释一下什么是预测误差，例如，当你伸手去摸家中的小猫时，你期望它会像往常一样享受抚摸并发出呼噜声。但是这一次，猫咪可能因为心情不好或者感到不舒服，反而躲开了你的手或者甚至咬了你一口。这个意料之外的行为就是实际体验与你的期望之间的差异，也就是所谓的预测误差。

在本研究中，研究团队利用虚拟现实环境来研究小鼠的大脑活动，以更好地理解预测误差信号及其形成机制。Sonja Hofer教授解释说，我们的大脑持续不断地预测外界的变化和自身行为的结果，当这些预测被证明是错误时，不同的大脑区域会被强烈激活。这类预测误差对于学习如何纠正错误和更新预测至关重要。尽管预测误差的重要性显而易见，但对其背后的神经回路机制却知之甚少。

【4】病但却不会患其它感染性疾病的特殊遗传突变！

doi：10.1038/s41586-024-07866-3

结核病是世界上传染病死亡的主要原因，据推测，这些死亡患者可能占到了结核病感染人数的5%，能挽救一些结核分枝杆菌感染患者的生命，但在感染的流行程度和其影响的目标严重程度之间仍然存在一定的鸿沟，如今越来越多的研究证据表明，机体对结核病的遗传易感性或许就是造成这一差距的主要原因。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Tuberculosis in otherwise healthy adults with inherited TNF deficiency 的研究报告中，来自安蒂奥基亚大学等机构的科学家们通过研究发现了一种罕见的遗传突变，携带这种突变的个体或许更易于患上结核病，但奇怪的是，其并不会患上其它感染性疾病，相关研究发现或许会颠覆长期以来科学家们对机体系统的假设。

科学家们早就知道，机体后天缺乏一种称之为TNF的促炎性细胞因子或许与结核病发病风险增加直接相关，这项研究中，研究人员揭示了TNF缺陷背后的遗传原因以及潜在的机制，即缺乏TNF会促使肺部中的特定免疫过程丧失功能，从而导致严重的靶向性疾病。TNF长期以来被认为是机体免疫反应的关键刺激子，实际上其发挥的作用可能要小得多，这一发现或许具有非常深远的临床意义。研究者Casanova说道，过去40年的科学文献已经将多种促炎性功能归因于TNF，但除了能保护机体肺部抵御结核分枝杆菌外，其或许在机体炎症和免疫力方面发挥的作用有限。

20多年来，研究者Casanova的实验室抑制在同多个国家的研究人员联合研究引起结核病的遗传原因，他们维护着一个不断增长的全外显子组序列数据库，这些数据库来自迄今为止超过25，000名全球患者，其中大约有2000名个体患有结核病。多年来，研究人员识别出能让一些人群对于结核病易感的多种罕见遗传突变，比如，CYBB基因的突变就能促使一种称之为呼吸爆发（respiratory burst）的免疫机制失效，而呼吸爆发会产生活性氧自由基，尽管其名字听起来像是肺部发生的事件，但实际上其会发生在机体全身的免疫细胞中。ROS能帮助吞噬细胞摧毁被吞噬的入侵者，如果ROS无法产生的话，这些病原体就会不受控制地防止，从而导致机体出现衰弱的并发症，因此，CYBB突变的携带者不仅容易感染结核病，而且还容易感染多种感染性疾病。

【5】

doi：10.1038/s41586-024-07871-6

病与多种细胞状态有关，但这些细胞状态如何影响阿尔兹海默病的发病，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Cellular communities reveal trajectories of brain ageing and Alzheimer s disease 的研究报告中，来自耶路撒冷希伯来大学等机构的科学家们分析了超过160万个老年人大脑细胞，揭示了阿尔茨海默病早期阶段的细胞变化，这可能为预防老年人最常见的提供新的途径。研究还发现了一种不会导致阿尔茨海默病的细胞群体，这些细胞似乎引导大脑走向了不同的发展路径。

研究者Philip De Jager博士指出，他们的研究显示阿尔茨海默病不仅仅是单一类型细胞功能失调的结果，而是多种细胞及其相互作用共同作用的结果。因此，通过调整细胞群体来维持认知功能成为可能。这项研究揭示了阿尔茨海默病发展过程中的几个关键节点，为疾病干预提供了新的机遇。研究巧妙地结合了新的分子技术、机器学习技术和大量的老年人大脑样本。虽然先前的研究已为阿尔茨海默病的分子机制提供了新的见解，但未能揭示在疾病发展的各个阶段中具体哪些基因和细胞参与其中。

De Jager博士解释说，以前的研究分析的是整个大脑样本，缺乏细胞层面的细节。而在本研究中，通过单细胞水平上的高分辨率观察大脑，并结合大脑捐献者生前的认知状态信息，研究人员得以重建从疾病早期阶段开始的大脑老化轨迹。这项研究使用了400多个大脑样本，这些样本由芝加哥拉什大学的 宗教订单研究和记忆与衰老项目 Religious Orders Study and the Memory Aging Project）提供。

【6】

doi：10.1038/s41586-024-07908-w

如今，神经科学家们已经揭示了感觉输入如何在小鼠的多个大脑区域中转化为运动动作。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Brain-wide dynamics linking sensation to action during decision-making 的研究报告中，来自英国伦敦大学学院等机构的科学家们通过研究发现，决策制定是一个通过学习在整个大脑中协调进行的过程，这一发现可能为设计更多分布式的神经网络提供启示，有助于人工智能研究。

科学家揭示大脑如何将机体感觉转化为实际行动？

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07908-w

研究者Tom Mrsic-Flogel教授解释说，这项研究将先前描述的单一大脑区域的概念统一为一种连贯的观点，映射到整个大脑的神经动力学中。现在，我们有了一个完整的画面，展示了当感觉输入通过决策过程转化为行动时大脑究竟发生了什么。

在这项研究中，研究人员使用了Neuropixels探针来研究参与决策制定任务的小鼠。这种先进的技术可以同时记录多个大脑区域中数百个神经元的活动。通过这一任务，研究人员能够区分感觉处理过程和运动控制过程，并通过研究接受过任务训练的动物与未经训练的对照组动物进行比较，揭示学习的作用。研究人员让小鼠在看到屏幕上的视觉模式移动时保持静止不动。为了获得奖励，小鼠必须在视觉模式的移动速度持续增加时舔一下喷嘴。这一任务设计使得移动速度始终处于波动状态，因此小鼠需要不断关注刺激并在大脑中整合信息，以确定速度是否在增加。

【7】

doi：10.1038/s41586-024-07585-9

细胞焦亡（pyroptosis）是一种程序性细胞死亡形式，它有助于限制感染扩散，并与无菌性炎症和自身免疫性疾病的病理相关。在细胞焦亡过程中，炎性小体的激活和caspase-1的参与会导致细胞死亡，并促进炎性细胞因子白介素-1 （IL-1 ）的成熟和分泌。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Oxylipins and metabolites from pyroptotic cells act as promoters of tissue repair 的研究报告中，来自比利时根特大学等机构的科学家们通过研究发现，细胞焦亡在促进机体伤口愈合和组织修复上竟扮演着重要角色！

我们身体每天都有大约十亿个细胞死亡，其中大部分是通过细胞凋亡这一维持机体健康的细胞维护过程完成的。但在病原体或炎症触发因素的作用下，细胞则会通过细胞焦亡的方式死亡。细胞焦亡会引起显著的炎症反应，这有助于清除感染，但也可能导致严重的组织损伤。

研究者Kodi Ravichandran教授指出，以往人们认为细胞焦亡仅仅具有炎性和破坏性，但这项研究发现，除了造成组织损伤外，细胞焦亡还能释放有利于伤口愈合的分子。这一发现可能有助于开发治疗慢性伤口或炎症的新疗法。

【8】

doi：10.1038/s41586-024-07931-x

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Genetic links between ovarian ageing， cancer risk and de novo mutation rates 的研究报告中，来自剑桥大学的研究团队发现了迄今为止对女性更年期时间影响最大的四个基因：ETAA1、ZNF518A、PNPLA8 和 PALB2。这些基因的发现为理解更年期时间与癌症风险之间的关系提供了新的见解。研究发现，当女性只有一个有效拷贝的这四个基因时，其更年期时间平均比普通人提前2至5.5年。在本研究中，研究团队首先分析了来自英国生物样本库中106，973名绝经后女性的遗传测序数据，重点关注那些能引起特定蛋白质缺失的罕见遗传改变，并调查了这些改变对更年期时间的影响。

这些罕见的遗传改变对更年期时间的影响比之前已知的常见遗传突变更强五倍。其中，ZNF518A的遗传突变影响最大，每4000名女性中约有一人携带该突变，这使得她们的生殖寿命比其他人更短。

这些基因的发现有助于科学家更好地理解更年期背后的生物学机制，并将其与其他疾病联系起来。多年来，更年期研究一直不够充分，但现在这一领域正在快速发展。更年期的时间对女性规划职业和个人生活有着重要影响，而理解这些遗传改变对于延长女性的生殖寿命至关重要。

【9】

doi：10.1038/s41586-024-07939-3

如今研究人员能成功测定神经回路中每个神经元的连接性，但无法测定其它的生物学细节，包括每个神经元的动态变化特性，而对连接性测定在多大程度上能影响对大脑神经计算的理解，研究人员仍然并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Connectome-constrained networks predict neural activity across the fly visual system 的研究报告中，来自图宾根大学等机构的科学家们通过研究成功利用人工智能（AI）和连接组的潜能来预测机体大脑细胞的活性。

科学家成功结合人工智能技术和连接组的潜能来预测大脑细胞的活性

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07939-3

有了神经元和AI方法之间的联系图谱，研究人员就能完成此前从未想过的研究，即预测单一神经元的活性，且并不需要在活体大脑中进行单一测量。几十年来，神经科学家们在实验室中花费了大量时间来测定活体动物大脑中神经元的活性，从而梳理出大脑如何促进机体行为的发生，这些实验能对研究大脑发挥作用的机制提供开创性的见解，但其仅仅触及到了研究表面，关于大脑研究的很多领域，目前研究人员还未进行。如今，研究人员利用AI和连接组（由大脑组织所产生的神经元及其连接的图谱）就能预测活体大脑中神经元发挥的作用。研究人员仅利用从果蝇视觉视同连接组中所收集到的有关神经回路连接性的信息，以及对该回路所发挥的作用进行相应推测，从而就创建了果蝇视觉系统的AI模拟，这就能帮助他们预测大脑回路中单个神经元的活性。

研究者Srini Turaga博士表示，如今我们有了一种计算方法，其能将连接组的测量结果转化为对神经回路和大脑功能的预测，且并不需要首先从难以获得的每个神经元的神经活动的测量开始。文章中，研究人员利用连接组创建了一个详细的深度机制性网络来模拟果蝇的视觉系统，其中模型中的每个神经元和突触都对应大脑中的真实神经元和突触。尽管研究人员并不知道每个神经元和突触的动态变化，但来自连接组中的数据就能促使他们利用深度学习方法来推断这些未知的参数，同时他们还能将这些信息与有关回路目标（运动检测）的知识结合起来。

【10】

doi：10.1038/s41586-024-07922-y

代谢疾病，包括肥胖和2型糖尿病，响着全球四分之一以上的人口，预计到2030年将成为导致死亡的主要原因。目前，澳大利亚每年因肥胖症和2型糖尿病的花费预计将在2032年达到877亿澳元。由于缺乏有效的长期治疗方法，寻找肥胖和2型糖尿病的有效治疗方法已成为全球健康的当务之急，是人类一生中最重要的临床挑战之一。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Pathogenic hypothalamic extracellular matrix promotes metabolic disease 的研究报告中，来自墨尔本大学的研究人员发现，当一个人肥胖或患有2型糖尿病时，其脑细胞（神经元）会被困在一种称为细胞外基质（ECM）的致密胶状物质中。他们将这种现象称为 神经纤维化 ，因为脑细胞实际上已经变厚，类似于瘢痕组织。

尽管人们对体内不同类型的细胞（如骨骼和肌肉）有很多了解，但这些细胞之间的空间（即细胞外环境）的重要性却常常被忽视。这种环境因细胞类型、组织和健康状况而异，对细胞的通信和功能至关重要。细胞外基质（ECM）是这种细胞外环境的一个重要组成部分，由糖和蛋白质组成的复杂网络构成。ECM不仅提供结构支持，还在调节细胞相互作用方面发挥着重要作用。

在肥胖和糖尿病等情况下，肝细胞和脂肪细胞周围的ECM会变得更厚且功能失调，这一过程被称为纤维化，通常是不可逆的。这项新的研究聚焦于调节食欲、体重和葡萄糖调节的神经元周围的类似ECM增厚。随着肥胖和糖尿病等疾病的发展，这种增厚（或称神经纤维化）会导致这些关键脑细胞的功能受损。（100yiyao.com）

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