PNAS：刘凯组发现lipin1敲减协调神经元信号通路促进脊髓损伤后轴突再生

Lipin1是一种磷脂酸磷脂酶，在细胞从头合成甘油三酯的甘油三磷酸途径中发挥重要作用。之前的研究发现，抑制视神经节细胞（RGC）中lipin1表达能够重塑神经元的脂类代谢，使其从合成贮藏性脂类如甘油三酯转向合成细胞膜组分的磷脂，从而提升视神经的再生能力【1】。然而，脂质分子除了用于储存能量和组成细胞膜，也是重要的信号传导分子。Lipin1的底物磷脂酸（PA）及其上游的溶血磷脂酸（LPA）就是典型的例子。PA可以直接与mTOR结合以调控其与底物的结合和催化能力，而LPA也参与多种信号通路的激活【2-3】。为了研究lipin1是否通过脂质分子信号传递影响轴突再生，研究者检测lipin1敲减（KD）激活哪些与轴突再生相关的信号通路。

研究发现，lipin1 KD激活mTOR和STAT3。如果敲除mTOR或者Stat3，lipin1 KD诱导的视神经再生被部分抑制。mTOR主要通过mTORC1决定CNS再生能力。敲除mTORC1的骨架蛋白Rptor与敲除mTOR有相似的抑制再生效果。有意思的是，同时敲除Rptor和Stat3完全消除了lipin1 KD促使的视神经再生。这说明lipin1主要通过mTOR和STAT3信号通路影响视神经再生。

下一步，研究者探究PA和LPA是否介导了lipin1对mTOR和STAT3的调控。研究发现，lipin1 KD后神经元内PA和LPA的丰度增加。直接将PA递送到体外培养的神经元能激活mTOR，但无法激活STAT3。递送LPA则同时激活了mTOR和STAT3。更重要的是，递送PA或者LPA均能促进神经轴突的生长。这说明lipin1通过改变神经元内PA和LPA的丰度来调控mTOR和STAT3活性。

由于视神经损伤后lipin1上调滞后于mTOR的下调，研究者进一步探索mTOR是否影响lipin1的表达。研究发现，mTOR抑制lipin1的表达，过表达lipin1抑制mTOR的激活，而且过表达lipin1抑制了Pten敲除促使的视神经再生。结合之前的结果，研究发现mTOR lipin1-PA/LPA mTOR形成了一条正反馈信号环路，这可能是CNS神经损伤后mTOR被持续抑制的关键机制。

图 1 Lipin1 KD促进完全脊髓损伤后CST再生（Credit:PNAS）

前面的研究主要以视神经损伤为模型。进一步的，研究者探索lipin1能否调控脊髓损伤后的轴突再生。研究者首先关注从大脑皮层投射到脊髓的CST的再生能力。研究发现：在脑干切断单侧锥体以清除一束CST的模型，lipin1 KD促使CST形成更多的分支投射到对侧；在脊髓完全横断损伤模型，lipin1 KD促使CST轴突茁壮再生，穿越损伤区并投射到远端区域（图1）。为了确定lipin1 KD在其他脊髓束再生中是否也起作用，研究者测试了上行的感觉神经的再生。研究发现，lipin1 KD也显著增强了感觉神经的再生能力。有趣的是，lipin1 KD激活了mTOR但不激活STAT3，这说明不同神经元的脂质代谢或者信号传递可能存在差异。

图 2 Lipin1调控轴突再生的分子机制（Credit:PNAS）

综上所述，抑制lipin1表达不仅改变神经元内脂类代谢，而且通过PA和LPA来激活mTOR和STAT3信号通路，从而决定CNS轴突再生能力（图2）。这一研究确定了lipin1作为控制多种轴突再生的保守性靶标，为修复脊髓损伤提供了新的方向。