研究揭示重症冠状病毒导致过度炎症的分子靶点

来源：网络 2024-10-19 09:52

重症冠状病毒（SARS-CoV2，SARS-CoV和MERS-CoV）感染导致大量炎症因子的释放，产生细胞因子风暴，这是造成重症和死亡的重要原因之一。虽然新冠病毒暴发以来已有大量相关研究，但是新冠病毒

重症冠状病毒（SARS-CoV2，SARS-CoV和MERS-CoV）感染导致大量炎症因子的释放，产生细胞因子风暴，这是造成重症和死亡的重要原因之一。虽然暴发以来已有大量相关研究，但是新冠病毒以及其他重症冠状病毒导致宿主产生过度炎症的机制目前仍不是很清楚。因此，重症冠状病毒感染导致炎症风暴的分子机理，并开发药物靶向这一过程具有重要意义。

值得注意的是，包括白介素-1 （IL-1 ）在内的多种介导细胞因子风暴的重要炎症因子都是不具有信号肽的分泌蛋白，通过不依赖于内质网-高尔基体的途径分泌到胞外，即非经典蛋白质分泌（Unconventional protein secretion，UcPS）。清华大学药学院张敏实验室之前的研究揭示，膜蛋白TMED10可同源寡聚化形成蛋白转运体，介导非经典分泌蛋白跨膜转运进入内质网-高尔基体中间体（ER-Golgi intermediate compartment，ERGIC），之后通过囊泡运输途径分泌。这一途径被称为TMED10介导的非经典分泌途径（TMED10-channeled UcPS，THU）。进一步的研究发现，作为细胞内关键的非经典分泌内膜体， ERGIC存在特殊的功能分区以介导非经典分泌蛋白的跨膜运输。目前，THU途径的调控机制和生理意义存在诸多未知。

重症冠状病毒是否会通过调控宿主的非经典分泌系统来诱导炎症因子的分泌，引起过度炎症反应？近日，张敏团队发现重症冠状病毒的包膜蛋白（Envelope，E）是重要的致病因子，通过激活THU通路刺激炎症因子分泌，解释了重症冠状病毒感染导致宿主过度炎症的原因。

研究人员首先检测了一系列新冠病毒的膜蛋白对炎症因子分泌的影响，发现E蛋白强烈刺激宿主细胞炎症因子的释放，且相比于轻症冠状病毒，重症冠状病毒的E蛋白刺激炎症因子释放的程度明显更高，提示E蛋白是重症冠状病毒感染导致炎症风暴和重症的一个通用致病因子。随后，研究人员通过对分子机制的深入研究，发现重症E蛋白通过与TMED10蛋白强烈互作激活THU非经典分泌通路从而加剧炎症因子的释放（见图）。最后，研究人员筛选鉴定到一类孕酮类小分子药物，能够抑制E-TMED10相互作用，从而减弱炎症因子的分泌，减轻机体的炎症反应。这些发现阐明了重症冠状病毒诱导机体高炎症的分子机理，提出了E-TMED10相互作用可作为对抗冠状病毒诱导的炎症不良反应的潜在治疗靶点，为应对未来可能新发的冠状病毒疫情提供了思路。

E调控TMED10介导的非经典分泌通路的模式图

相关研究成果以 冠状病毒包膜蛋白通过激活TMED10非经典分泌通路调控炎症因子的释放 （Coronavirus envelope protein activates TMED10-mediated unconventional secretion of inflammatory factors）为题，于10月8日发表于《自然 通讯》（Nature Communications）。

清华大学药学院副教授张敏为论文通讯作者，药学院博士后刘磊和生命学院2020级博士生张李京尧为论文第一作者。清华大学生命学院副教授葛亮、药学院研究员田博学和山东大学教授王培会为研究提供了极大帮助。研究得到国家委、万科基金、清华大学笃实项目等的支持。

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