Nature：下丘脑神经纤维化驱动代谢性疾病的发生

通过WFA染色发现，在高脂高糖饮食下，小鼠下丘脑ARC区域的神经纤维化显著加剧，这一变化特异性发生在ARC区域，与代谢疾病的发生紧密相关。而在肥胖诱导的神经纤维化过程中，ARC中的PNN与ECM的组成发生了显著变化。透明质酸与WFA信号在ARC中几乎完全共定位，且在肥胖小鼠中其含量增加。此外，软骨素硫酸蛋白聚糖（CSPG）成分也在肥胖过程中显著增加，凝聚素增加与PNN的变化高度相关。因此，肥胖会促使ARC中多种主要ECM成分的增加，而凝聚素在神经纤维化中起着关键作用。

ARC包含两类与代谢密切相关的神经元群体：AgRP神经元和促黑皮质素原（POMC）神经元。正常条件下，大约45%的AgRP神经元和24%的POMC神经元被PNN包裹。而在代谢疾病发生过程中，AgRP神经元周围的PNN显著增加，并伴随着WFA和凝聚素的增强，可见代谢疾病的发展与ARC中AgRP神经元周围的神经纤维化密切相关。此外，PNNs被认为具有较慢的更新速率，然而作者发现在促肥胖饮食作用下，ARC中的PNN重塑和更新速度相对较快。

为确定体内状态下PNN的更新速率，作者开发了基于 脉冲-追踪 技术的 PNN追踪器 ，以标记感兴趣脑区的PNN变化。作者证明了 PNN追踪器 可以可靠地标记ARC中的PNN，并验证了WFA-生物素能够准确标记注射时存在的PNN。 PNN追踪器 数据表明ARC中的PNN更新周期约为五周，远快于其他脑区。此外，ARC中PNN的快速降解表明其在代谢调控中可能具有独特的生理功能，同时也显示了不同脑区在ECM更新方面存在显著差异。这为进一步研究脑区特异的PNN功能提供了重要线索。

接下来作者验证了ARC中的神经纤维化是否是由于PNN降解减少所导致的，发现与瘦小鼠相比，肥胖小鼠的PNN降解速度显著减慢，并且与PNN相关的关键蛋白酶在肥胖小鼠中的表达减少。因此，PNN降解的减少导致了ARC中的神经纤维化，并推动了代谢疾病的进展。抑制ARC神经纤维化不仅降低了体重和脂肪含量，还增强了全身能量消耗和组织的热生成，改善了胰岛素敏感性和葡萄糖稳态，表明ARC神经纤维化在肥胖及代谢疾病的发生中起着关键作用。

另一方面，作者发现肥胖引发的神经纤维化通过阻碍胰岛素进入下丘脑的ARC区域，导致胰岛素信号传导受损。通过注射软骨素酶ABC（chABC）选择性解构PNN，肥胖小鼠的ARC区域胰岛素信号得以恢复，而这并不依赖于体重的变化。此外，PNN中的葡萄糖胺聚糖的负电荷是胰岛素与PNN相互作用的关键，这为ARC神经纤维化在肥胖相关胰岛素抵抗中的作用提供了机制性解释。同时，这种现象特异于胰岛素，未对瘦素产生类似影响，表明ARC神经纤维化主要调节胰岛素的进入和信号传导。

此外，ARC中的PNN通过调节AgRP神经元的电生理特性与能够胰岛素直接互作。肥胖状态下，神经纤维化导致AgRP神经元对胰岛素的响应减弱，从而加剧胰岛素抵抗。AgRP神经元中胰岛素受体的功能性信号对于代谢调节至关重要。通过CRISPR技术生成的小鼠模型显示，去除ARC神经纤维化能够恢复胰岛素信号，从而改善代谢健康和血糖控制。

不仅如此，下丘脑炎性反应会影响细胞外基质重塑和整体的代谢功能。通过抗炎和促炎实验，作者确认了下丘脑炎症与神经纤维化之间存在明显的关联性，且下丘脑炎症促进病理性PNN重塑，这是全身代谢功能障碍的因果驱动因素。最后，作者探索了靶向神经纤维化的药理潜力，检测了CS-GAG链组装和延长酶的抑制剂 氟氨糖对神经纤维化和代谢的影响，发现氟氨糖作为一种小分子抑制剂，能够有效靶向神经纤维化，进而改善代谢健康。

综上所述，本研究发现高脂高糖饮食会导致ARC中神经元周围的PNN重塑，进而引起胰岛素信号传导受损、AgRP神经元功能异常以及全身代谢失调。通过酶解PNN或者使用小分子抑制剂氟氨糖来靶向和逆转ARC中的神经纤维化，可以恢复胰岛素敏感性并缓解代谢紊乱。此外，本研究还揭示了下丘脑炎症作为驱动ARC中PNN重塑的诱因，通过抑制炎症可以显著抑制神经纤维化和代谢失调。未来研究中，研究人员可以进一步探索如何更地调控PNN重塑，并以此开发针对神经纤维化的药物，这将为肥胖和等代谢性疾病的治疗带来新的希望。