Acta Pharm Sin B：在中暑期间，Kupffer细胞中血红素加氧酶1介导的铁死亡引发肝损伤

来源：100医药网 2024-10-29 11:15

这项研究全面阐明了hs诱导肝损伤的复杂分子机制，强调了KCs亚群的不同反应，以及HMOX-1在协调KCs，特别是KC2和NLRP3炎症小体激活中的关键作用。

中暑（HS）是一种以严重高热（ 40.5℃）伴系统和多器官功能衰竭为特征的危重医学疾病。肝损伤是HS的常见并发症，也是患者死亡的直接原因。鉴于肝脏在代谢、和调节中起着至关重要的作用，它在宿主反应失败和多器官损伤中扮演着肇事者而不是受害者的角色。与其他与细菌入侵、病毒复制或药物代谢相关的肝损伤不同，hs诱导的肝损伤作为一种无菌炎性损伤，是由细胞热毒性作用和强烈的炎症反应引起的。

在HS患者中，血清中谷丙转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和总胆红素（TBIL）水平升高表明肝损伤严重。库普弗细胞（KCs）负责血红蛋白降解和随后的胆红素生成和运输，在HS期间表现出功能受损，暗示它们参与肝损伤。位于肝窦内的KCs调节免疫耐受并产生炎症因子，如IL-1b，通过上调趋化因子将免疫细胞招募到病变部位，使其成为炎症的主要应答者。然而，KCs在启动IL-1b响应HS中的确切作用和机制尚不清楚。含有3 （NLRP3）炎性小体的nod样受体家族pyrin结构域通常调节IL-1b的成熟和释放，引休克。KCs作为常驻免疫细胞，可经历多种形式的细胞死亡，包括凋亡、或铁死亡。

铁死亡是一种脂质过氧化驱动的、铁依赖的、受调节的细胞死亡形式，与铁超载和脂质过氧化的产生密切相关。尽管在缺血再灌注、病毒性肝炎、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎和脂肪性肝病诱导的肝损伤中起着至关重要的作用，但目前尚无研究报道铁上沉在hs诱导的肝损伤中的有害作用。血红素加氧酶1 （HMOX-1）是铁死亡过程中铁过载的关键蛋白，在KCs中表达，在血红素分解中起重要作用。虽然HMOX-1在肝损伤过程中普遍上调，但HS过程中其在KCs中的过度表达促进肝损伤，其机制尚不清楚。

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近日，来自南方医科大学附属第七医院的研究者们在Acta Pharm Sin B杂志上发表了题为 Heme oxygenase 1-mediated ferroptosis in Kupffer cells initiates liver injury during heat stroke 的文章，该研究表明在中暑期间，Kupffer细胞中血红素加氧酶1介导的铁死亡引发肝损伤，为减轻中暑的炎症和急性肝损伤提供了一条有希望的途径。

随着全球热浪的日益流行，中暑已成为一个突出的健康问题，导致严重的肝损伤。与其他形式的肝损伤不同，中暑引起的损伤的特点是热细胞毒性和炎症加剧，直接导致死亡率升高。虽然临床评估已经确定胆红素水平升高是库普弗细胞功能障碍的指示，但它们与中暑肝损伤的具体相关性尚不清楚。

KC2对铁死亡有明显的易感性

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本文研究者假设Kupffer细胞铁死亡在中暑期间的参与，启动il -1介导的炎症。利用小鼠巨噬细胞的单细胞RNA测序，出现了一种独特且高度敏感的Kupffer细胞亚型，Clec4F＋/CD206＋，其中血红素加氧酶1 （HMOX-1）起关键作用。在机制上，热诱导的HMOX-1，由早期生长反应因子1调节，介导Kupffer细胞，特别是Clec4F＋/CD206＋亚型（KC2）中的铁死亡，激活磷脂酰肌醇4-激酶 ，促进PI4P的产生，该级联触发NLRP3炎性体活化和IL-1b成熟。这些发现强调了HMOX-1在Kupffer细胞内铁死亡中的关键作用，特别是在Clec4F＋/CD206＋KCs中。这种方法有可能减轻中暑的炎症和急性肝损伤，为未来的治疗干预提供了一个有希望的途径。

HS小鼠KC2铁死亡的假设模型

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综上所述，这项研究全面阐明了hs诱导肝损伤的复杂分子机制，强调了KCs亚群的不同反应，以及HMOX-1在协调KCs，特别是KC2和NLRP3炎症小体激活中的关键作用。靶向特定的KCs亚群并调节关键分子如HMOX-1和PI4Kb成为解决hs相关疾病复杂病理生理的有希望的策略。( 100yiyao.com）

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