Cell Metab:吕德官等揭示胶质母细胞瘤中调控表观转录的关键代谢途径 |
为了了解肿瘤层次结构中的全局代谢差异,作者对胶质瘤进行了全面、无偏差的稳态代谢谱分析,研究发现,与非干性胶质瘤母细胞细胞相比,负责胶质母细胞瘤生长和抗药性的胶质母细胞瘤干细胞依赖于苹果酸脱氢酶2(MDH2)的高活性来维持其恶性表型。靶向抑制MDH2,成功抑制了GSCs的增殖、自我更新能力,并在体内实验中抑制了肿瘤生长。
在GSCs中MDH2的表达与RNA甲基化修饰,RNA代谢等生物过程最为相关,MDH2驱动的代谢变化影响了RNA m6A 甲基化。进一步的机制研究发现MDH2的抑制导致了一种名为 -酮戊二酸( KG)的抑癌代谢物大量积累,而 KG在激活关键RNA调控酶(RNA去甲基化酶ALKBH5)中扮演重要角色。通过改变 KG的水平,研究团队成功扰乱了的RNA m6A修饰功能,这种修饰是调控癌症相关基因稳定性和翻译的关键机制, 该修饰对于癌细胞维持干细胞状态及抵抗治疗至关重要。研究进一步揭示,抑制MDH2后一些关键肿瘤驱动基因的mRNA(如PDGFR )上的m6A修饰水平下降。
尽管新的治疗手段为胶质瘤母细胞治疗提供了新希望,但是化疗仍然是包括胶质母细胞瘤治疗的最关键手段。当前针对胶质母细胞瘤的药物治疗种类和效果均有限,且治疗后的患者常常出现复发。其原因在于肿瘤干细胞的存在及其对化疗的耐药性。为了确定靶向MDH2对MDH2诱导的肿瘤的治疗潜力以及潜在药理学策略,作者分析了MDH2 基因表达与肿瘤药物反应相关性,发现MDH2的表达与多酪氨酸激酶(包括BCR-ABL、SRC)抑制剂达沙替尼的反应不良相关。研究探讨了MDH2抑制剂与多达沙替尼联合用药的治疗潜力。实验结果显示,这种联合治疗方法能显著增强肿瘤抑制效果,尤其在GSCs模型中,联合治疗大幅度延长了动物的生存期。这一联合打击策略为今后胶质母细胞瘤的治疗提供了全新的思路,具有重要的临床参考应用价值。
总之,作者们的工作证明了胶质母细胞瘤干细胞对苹果酸-天冬氨酸穿梭和MDH2的高依赖性,以及MDH2对胶质母细胞瘤干细胞增殖和干性维持的重要性。MDH2通过 -酮戊二酸影响ALKBH5酶活性,继而影响靶基因的m6A修饰和稳定性,该发现揭示了MDH2是维持GSCs代谢和表观转录组网络的关键环节,为开发更为有效的方案铺平了道路。随着研究的深入,MDH2抑制剂有望与现有疗法结合,显著改善胶质母细胞瘤患者的治疗预后。未来这一研究成果进入临床试验,将为攻克这一侵袭性癌症带来全新治疗途径, 为胶质母细胞瘤患者带来治疗希望。
模式图(Credit:Cell Metabolism)
医药网新闻- 相关报道
-
- Phytomedicine:番茄红素是对抗化学除草剂毒性的天然守护者 (2024-11-22)
- Nat Commun:科学家发现能清除包括免疫疗法耐受肿瘤在内的肿瘤的新型分子机制 (2024-11-22)
- Nat Genet:新型药物组合疗法或能让胶质母细胞瘤对攻击性免疫细胞更加可见 (2024-11-22)
- 国度药监局对于同意注册255个医疗东西产物的布告 (2024-11-22)
- 诺华荣登2024年药品可及性指数排名榜首 (2024-11-22)
- Nature:北大乔杰教授团队揭示一条多余的X染色体破坏男性胎儿生殖细胞发育机制 (2024-11-22)
- PNAS:对蟒蛇的研究有望揭示人类肠道再生的奥秘 (2024-11-22)
- 恩凯赛药完成数千万元A++轮融资,加速推进NK细胞免疫产品管线 (2024-11-22)
- 天港医诺完成数千万元人民币pre-A+轮融资,加速推进创新免疫药物临床转化 (2024-11-22)
- 百雀羚增加禁用质料?上海药监局:查询拜访认定不存在违规行动 (2024-11-21)
- 视频新闻
-
- 图片新闻
-
医药网免责声明:
- 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
- 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040