Cell子刊：柳光宇/江一舟/龚悦团队揭示三阴性乳腺癌免疫逃逸新机制，并提出潜在治疗策略

来源：生物世界 2024-11-13 09:36

研究结果表明，D-木糖调节的PSMB9依赖性通路控制着肿瘤的固有免疫原性，因此也控制着对免疫检查点阻断疗法（ICB）的敏感性，这可能为促进三阴性乳腺癌（TNBC）的“由冷向热”转变提供了新方法。

三阴性（TNBC）有着转移率高、预后差、患者生存率低等特征，是最具侵袭性和最致命的乳腺癌亚型，其缺乏雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR），以及人表皮生长因子受体2（HER2）这几个乳腺癌治疗靶点，也因此得名。

虽然三阴性乳腺癌（TNBC）的预后在当前的治疗时代得到了显著改善，但许多TNBC患者对免疫治疗产生抵抗，疾病进展迅速。解析调控抗的代谢机制将为TNBC的治疗策略提供新思路。

2024年11月7日，复旦大学附属肿瘤医院柳光宇、江一舟、龚悦等人在Cell 子刊Med上发表了题为：DHDH-mediated D-xylose metabolism induces immune evasion in triple-negative breast cancer的研究论文。

研究团队对复旦大学上海肿瘤中心三阴性乳腺癌（FUSCCTNBC）多组学数据进行生物信息分析，发现了与低免疫浸润相关的关键代谢酶二氢二醇脱氢酶（DHDH），并进一步揭示了其促进肿瘤免疫逃逸的机制。

该研究还发现，在体内补充D-木糖（DHDH的底物）促进了CD8+T细胞浸润和细胞毒性标志物的表达，并增加了DHDH过表达的肿瘤对免疫检查点阻断疗法（ICB）的敏感性。

这一发现为在DHDH高表达的三阴性乳腺癌（TNBC）患者中将D-木糖或富含木糖的饮食（例如高纤维膳食）与免疫治疗联合，提供了理论支持。

在这项最新研究中，研究团队对复旦大学上海肿瘤中心三阴性乳腺癌（FUSCC TNBC）多组学数据库进行了分析，确定了一种关键代谢酶 二氢二醇脱氢酶（DHDH），可能促进了TNBC的 冷肿瘤 表型，并进一步通过体内外功能实验验证DHDH的生物学功能，探索了DHDH促进TNBC免疫逃逸的潜在分子机制。

从机制上来说，DHDH介导了底物D-木糖（D-xylose）的合成和消耗，并抑制PSMB9蛋白的活化和进一步诱导免疫应答。证明了D-木糖可以增强CD8+T细胞的增殖和对共培养的DHDH-野生型细胞的细胞毒性标志物的表达。在体内补充D-木糖促进了CD8+T细胞浸润和细胞毒性标志物的表达，并增加了DHDH过表达的肿瘤对免疫检查点阻断疗法（ICB）的敏感性。

这些研究结果表明，D-木糖调节的PSMB9依赖性通路控制着肿瘤的固有免疫原性，因此也控制着对免疫检查点阻断疗法（ICB）的敏感性，这可能为促进三阴性乳腺癌（TNBC）的 由冷向热 转变提供了新方法。

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