浙大、苏大Nature，揭示癌细胞转移的关键驱动因素

来源：医诺维 2025-01-30 11:15

该研究为筛选、研究以及靶蛋白凝聚体提供了全面、系统且普适的方法，揭示了 FOXM1 激活与其功能转换的分子机制，阐明了 AMPK 激活与肿瘤免疫原性调控之间的作用关系。

苏州大学生物医学研究院周芳芳/谢枫团队与浙江大学医学院附属第二医院张龙团队、杨兵团队及浙江大学高分子科学与工程系毛峥伟团队合作，在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Targeting FOXM1 condensates reduces breast tumour growth and metastasis的研究论文。

研究发现并鉴定了FOXM1是一种发生相分离的致癌蛋白，FOXM1 的凝聚是驱动三阴性转移的关键因素，而靶向 FOXM1 凝聚体能够抑制乳腺肿瘤的生长和转移，增强肿瘤原性，改善抗治疗效果。

图：参考文献

在这项最新研究中，研究团队对乳腺中的相分离蛋白进行了筛选，发现并鉴定了 FOXM1 是一种发生相分离的致癌蛋白。

FOXM1 在液-液相分离（LLPS）状态下对致癌靶点具有超级转录活性，从机制上来说，致癌性FOXM1 与 FKH 共有序列 DNA 元件发生液-液相分离（LLPS），并在细胞核内将转录装置分隔开来，从而维持染色质可及性和超级增强子景观，这对于性生长至关重要。

在这一发现的基础上，研究团队通过筛选表观遗传化合物库，发现 AMPK 激动剂可抑制 FOXM1 凝聚。AMPK 在 FOXM1 的固有无序域（IDR）进行磷酸化，从而扰乱凝聚体，降低致癌转录，积累双链 DNA 以刺激固有免疫反应，并赋予离散的 FOXM1 激活免疫原性相关基因表达的能力。接下来，研究团队开发了一个遗传编码扩展正交系统，证明了在特定 IDR1 位点的磷酸化部分引起静电排斥，从而消除了 FOXM1 的液-液相分离（LLPS）和凝聚体的形成。

接下来，研究团队设计了一种靶向 IDR1 并携带 AMPK 磷酸化氨基酸残基的干扰肽 FIP4，用于破坏 FOXM1 的液-液相分离（LLPS），结果显示，富集 FIP4 的纳米颗粒（FIP4-NP）在减少肿瘤转移性生长、增强肿瘤免疫原性以及改善抗肿瘤免疫治疗方面展现出良好前景。

图：参考文献

综上所述，该研究为筛选、研究以及靶蛋白凝聚体提供了全面、系统且普适的方法，揭示了 FOXM1 激活与其功能转换的分子机制，阐明了 AMPK 激活与肿瘤免疫原性调控之间的作用关系。该研究也为提高肿瘤免疫原性提供了新的治疗策略，具有重要的临床意义。

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