Nature子刊:高艳锋/周秀曼团队开发新型靶向蛋白降解技术Pep |
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来源:生物世界 2025-02-10 09:30
该研究开发了一种基于共价肽的溶酶体靶向蛋白降解平台——Pep-TAC,用于癌症免疫治疗。近期,包括分子胶、蛋白靶向降解嵌合体(PROTAC)等在内的靶向蛋白降解(TPD)技术已崭露头角,成为颇具前景的治疗手段,其依赖于泛素蛋白酶体系统(UPS)来降解细胞内的蛋白质。然而,相当一部分膜蛋白(占编码基因的 40%)以及细胞外分泌蛋白并不太符合现有靶向蛋白质降解(TPD)方法的适用范围。
Carolyn Bertozzi(2022年诺贝尔化学奖得主)于 2020 年开发了一种能够降解膜蛋白的新技术 溶酶体靶向嵌合体(LYTAC),LYTAC 通过糖链-抗体生物偶联作用靶向细胞膜上的目标蛋白质以及溶酶体转运蛋白,从而将目标蛋白转运至溶酶体进行降解。然而,目前基于抗体的 LYTAC 存在一些缺陷,例如合成困难以及肿瘤渗透能力差(尤其是难以穿越血脑屏障)。与基于抗体、融合蛋白和适体的靶向蛋白降解技术相比,基于多肽的靶向蛋白降解技术更简便、成本更低,且具有更好的肿瘤渗透能力。
为了提高多肽在体内的稳定性并避免因水解而迅速降解,共价标记技术已被证明是一种有效的策略。此外,随着下一代点击化学硫(Ⅵ)氟交换(SuFEx)反应的发展,能够靶向包括赖氨酸、酪氨酸和组氨酸在内的多种亲核残基的芳基磺酰氟基团(ASF)因其高稳定性和高反应速率而备受关注。
在这项新研究中,研究团队提出利用共价 ASF 修饰的多肽作为靶向蛋白降解(TPD)平台,这将极大地提高多肽对目标蛋白的结合能力和降解效率。然而,由于缺乏灵活的长侧链以及与经典氨基酸相似的长度,这限制了其反应半径,使其难以与更远的目标残基发生交联反应。因此,在 ASF 衍生物中添加灵活的长侧链的设计,或能为显著提高多肽的结合持久性和稳定性提供一种便捷方法。
2025 年 2 月 6 日,中山大学药学院(深圳)高艳锋、周秀曼等人在Nature 子刊NatureCommunications 上发表了题为:A covalent peptide-based lysosome-targeting protein degradation platform for cancer immunotherapy的研究论文。
该研究开发了一种基于共价肽的溶酶体靶向蛋白降解平台 Pep-TAC,用于癌症治疗。
研究团队提出了一种基于共价嵌合多肽的靶向降解平台 Pep-TAC,通过引入一个长且灵活的芳基磺酰氟基团(ASF),使其在与目标蛋白结合时能够实现邻近诱导交联。
Pep-TAC 平台通过循环转铁蛋白受体(TFRC)介导的溶酶体靶向内吞作用机制促进目标蛋白的降解。
生物学实验表明,共价 Pep-TAC 能够显著降低、树突状细胞和巨噬细胞上 PD-L1 的表达,尤其是在酸性条件下,并且能显著增强 T 细胞的功能以及巨噬细胞对肿瘤的吞噬作用。此外,在抗 PD-1 抗体治疗有响应和无响应的肿瘤模型中,Pep-TAC均能发挥显著的抗反应。值得注意的是,Pep-TAC 能够穿过血脑屏障,并延长原位脑肿瘤小鼠的存活时间。
总的来说,该研究开发了一种基于转铁蛋白受体(TFRC)的模块化共价肽降解平台,用于膜蛋白的降解,尤其是用于脑肿瘤的免疫治疗。
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