Nature：人类DNA的快速进化让我们拥有了最强大脑，但也带来了自闭症等脑部疾病

来源：生物世界 2025-03-07 09:00

研究团队筛选出了 20 个人类 HAR 及其黑猩猩同源序列，利用单细胞 CRISPR 干扰（CRISPRi）技术进行功能表征，并验证了这些序列具有物种特异性的基因调控作用。

我们人类拥有复杂的语言能力，创造了灿烂的文明，人类的大脑是如何进化出远超地球上其他生命的强大能力？实际上，人类（Homo sapiens）与黑猩猩（Pan troglodytes）在基因组序列上的相似性高达 99%，而二者之间在表型上，尤其是大脑功能上差异显著。之前的研究显示，蛋白编码基因的差异并不能完全解释物种间的特异性，这提示了我们，决定人类特性的关键可能隐藏在非编码区。答案可能就在特殊的DNA中。加州大学旧金山分校的科学家发现，人类染色体的某些部分以极快的速度进化，使我们在大脑发育方面比猿类更有优势。但它也可能使我们面临罹患人类大脑疾病的风险。

2025 年 2 月 26 日，加州大学旧金山分校沈音教授团队（崔勰奎博士和杨晗博士为共同第一作）在Nature期刊发表题为：Comparative characterization of human accelerated regions in neurons的研究论文。

该研究解析了人类加速进化区域（HAR）在转录调控中的作用（作为增强子）及其对大脑神经元进化与发育的意义。该研究表明，HAR 以惊人的速度加速进化，这使得我们人类在大脑发育方面比非人灵长类动物更有优势，但这也可能使人类面临独特的大脑疾病风险。

在这项最新研究中，研究团队聚焦于染色体上的人类加速进化区域（Human Accelerated Regions，HAR）。我们的基因组中有着数千个 HAR，这是一类短小且在哺乳动物中高度保守基因组序列，这是人类与黑猩猩从进化上分开以后进化最快的区域，典型的 HAR 进化速度比哺乳动物（包括非人灵长类动物）的预期进化速度快 10 倍。HAR 在神经发育基因附近的候选调控区域富集，提示它们在基因调控中发挥作用。

然而，HAR 的靶基因和对人类大脑发育的功能贡献在很大程度上仍不明确。研究团队探索了 HAR 在来自人类和黑猩猩细胞系的 iPSC 分化的神经元中的作用。人类和黑猩猩的基因组的相似性高达 99%，该研究发现，HAR 构成了这 1% 的差异中的很大一部分，这些 HAR 的差异导致在培养皿中的人类和黑猩猩神经元产生截然不同的结果 人类神经元能够长出了多个神经突，这些细长的突起有助于神经细胞传递和接收信号，而黑猩猩神经元只长出了单个神经突。而当人类的 HAR 敲入黑猩猩神经元时，这些黑猩猩神经元生长出了更多的神经突，变得接近人类神经元。然而，这些变化也可能导致神经发育障碍（例如自闭症），这突出了人类大脑精华的微妙平衡。

具体来说，研究团队筛选出了 20 个人类 HAR 及其黑猩猩同源序列，利用单细胞 CRISPR 干扰（CRISPRi）技术进行功能表征，并验证了这些序列具有物种特异性的基因调控作用。研究团队发现，HAR 介导的顺式调控在人类神经元中产生多重功能效应，例如：通过改变 HAR202 区域内多个转录因子的结合亲和力抑制NPAS3表达；通过 2xHAR.319 上调PUM2表达以维持 iPS 细胞多能性并促进神经元分化。进一步采用先导编辑（Prime Editing）技术，研究团队证实多个 HAR26;2xHAR.178 变异体可导致增强子活性差异。特别值得注意的是，HAR26;2xHAR.178 中的一个单核苷酸变异与人类神经元中SOCS2表达上调及神经突生长增强直接相关。

HAR 在兴奋性神经元中具有增强子功能

该研究的核心发现：

快速进化的 DNA：人类加速进化区域（HAR）的进化速度比预期快 10 倍，影响着神经系统的发育。

增强大脑连接性：HAR 能促使人类神经元生长出多个神经突，从而改善大脑细胞之间的交流。

增加大脑紊乱风险：尽管 HAR 有助于增强认知复杂性，但其受到干扰可能会导致自闭症等神经发育障碍。

论文通讯作者沈音教授表示，在发育过程中，更多的神经突可能意味着我们的神经网络更复杂，这些网络促进了神经系统信号的传递，并支持了我们的高级认知功能。但它们的发育受到干扰可能会导致自闭症等神经发育障碍。总的来说，该研究首次系统解析了人类加速进化区域（HAR）的内源性基因调控网络，为理解这些加速进化区域如何推动人类大脑的独特演化提供了分子机制层面的新证据。这些发现不仅加深了我们对 HAR 在物种进化中的作用的理解，也为未来的神经发育和疾病机制研究提供了重要线索。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08622-x

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