Nat Commun： 揭示机体代谢功能障碍促进帕金森疾病发生背后的特殊分子机制

来源：100医药网 2025-03-07 11:55

本文研究结果表明，KGDH代谢通路或能作为一种纠正帕金森疾病中脂质过氧化和α-突触核蛋白水平增加的可靶向性作用的特殊线粒体机制。

线粒体功能失调与帕金森疾病发生有关，但线粒体代谢在疾病发病机制中的重要作用还有待进一步阐明。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为 Dysregulation of mitochondrial -ketoglutarate dehydrogenase leads to elevated lipid peroxidation in CHCHD2-linked Parkinson s disease models 的研究报告中，来自美国西北大学Feinberg医学院等机构的科学家们通过研究揭示了机体代谢促进帕金森疾病发生背后的分子机制和新见解。

作为第二大最常见的神经变性疾病，帕金森疾病的主要特征为大脑中控制机体运动的多巴胺能神经元的丧失，这些神经元有着很高的能量需求，从而就使其很容易会受到线粒体功能障碍的影响，而线粒体功能障碍就是细胞能量来源的破坏，也是氧化性压力发生的关键驱动因素。Dimitri Krainc教授说道，此前研究结果表明，线粒体功能障碍是帕金森疾病发生的驱动因素，但线粒体代谢通路如何促进帕金森疾病的发病，研究人员在很大程度上是不清楚的。

CHCHD2缺陷的细胞中线粒体 -KG会增加

帕金森疾病的一个子集是由CHCHD2基因所引起的，该基因能编码细胞中线粒体所包含的一种关键蛋白，在当前研究中，研究人员通过研究旨在更好地理解CHCHD2如何影响帕金森疾病中的细胞代谢。首先，研究人员通过对纯化的线粒体进行无偏倚的代谢组学分析来检查其细胞中线粒体的代谢情况，结果发现， -酮戊二酸脱氢酶( -KGDH，alpha-ketoglutarate dehydrogenase)的功能受到了损伤， -KGDH是一种在代谢调节过程中扮演关键角色的酶类。研究者表示，KGDH的缺乏会导致TCA循环中 -KG向下游琥珀酸盐转化的中断，并会伴随线粒体呼吸的减少（ATP产生的关键反应）。

随后研究人员表明，这种代谢通路的失调就会导致脂质过氧化水平的增加，而这一过程就会损伤细胞膜并会诱发神经元死亡；最后研究人员利用硫辛酸（lipoic acid）来处理多巴胺能神经元，这样就能减少脂质的过氧化水平并预防 -突触核蛋白的积累， -突触核蛋白的积累是帕金森疾病发生的一个关键特征。因此，本文研究为科学家们开发型进行潜在疗法打开了一扇大门，同时相关研究结果还强调了线粒体代谢功能失调在帕金森疾病发病机制中的重要角色，研究人员还提出了一种靶向作用 -酮戊二酸脱氢酶的新型治疗方法。

下一步，研究者Krainc及其同事将会继续深入研究其它形式的帕金森疾病中的这种代谢通路；综上，本文研究结果表明，KGDH代谢通路或能作为一种纠正帕金森疾病中脂质过氧化和 -突触核蛋白水平增加的可靶向性作用的特殊线粒体机制。（100yiyao.com）

参考文献：

Gao, G., Shi, Y., Deng, HX.et al..Nat Commun16, 1982 (2025). doi：10.1038/s41467-025-57142-9

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