CRM：复旦大学附属肿瘤医院团队，发现LTA4H改善肿瘤微环境，并抑制肝癌进展的机制!

来源：奇点糕 2025-04-01 09:41

来自复旦大学附属肿瘤医院的王红阳、陈磊研究团队，发现了LTA4H低表达促进HCC的发生和发展。

在肝（HCC）的治疗中，了解肿瘤微环境（TME）的逃避机制是改善治疗结果的关键。通过预测生物标志物识别治疗反应的预测特征，有助于应对HCC患者的异质性反应，为患者分层提供依据。

白三烯A4水解酶（LTA4H）是一种多功能锌金属酶，催化生成的产物白三烯B4（LTB4）是一种强效炎症介质。LTA4H在多种中高表达，通过增强增殖来促进肿瘤进展。

来自复旦大学附属肿瘤医院的王红阳、陈磊研究团队，发现了LTA4H低表达促进HCC的发生和发展。

从机制上来说，LTA4H通过抑制HNRNPA1介导的Ltbp1mRNA成熟和加工来负向调节LTBP1表达。当LTA4H缺失时，LTBP1表达上调，进一步促进TGF- 的分泌与活化，诱导CD206+巨噬细胞极化，营造免疫抑制的肿瘤微环境。

抗TGF- 抗体和抗PD-1抗体联合治疗可显著改善LTA4H缺失HCC的免疫治疗耐药性。

研究发表在Cell Reports Medicine杂志上。

研究人员首先分析了LTA4H在人HCC组织和配对临近组织中的表达。分析结果表明，LTA4H水平在HCC中显著下调，低LTA4H水平与患者总生存期和无复发生存期显著缩短，以及不良预后有关。特异性敲除HCC小鼠LTA4H基因，可以观察到小鼠肝损伤恶化，肿瘤数量增加。

在LTA4H缺陷HCC模型中，CD206+巨噬细胞和中性粒细胞浸润增加，TME向M2巨噬细胞高浸润方向转变。

分析肝细胞LTA4H缺失或LTA4H正常表达时的差异表达基因，可以发现9种基因在LTA4H缺陷肝细胞中显著上调，与M2巨噬细胞极化有关。进一步分析发现，LTBP1水平在LTA4H缺陷细胞中上调，在LTA4H过表达细胞中下调。

肝细胞特异性LTA4H缺失通过上调LTBP1表达和TGF- 分泌促进M2巨噬细胞极化

LTBP1参与TGF- 的分泌和活化，而TGF- 可以促进M2巨噬细胞极化，在HCC进展中起着关键作用。细胞实验显示，阻断TGF- 可以消除LTA4H缺失诱导的M2巨噬细胞极化。

在探究LTA4H调节LTBP1水平机制时，研究人员发现，不论LTA4H缺失或LTA4H过表达，肝细胞中Ltbp1mRNA水平没有差异，这就说明LTA4H并不是通过调节转录，而可能是通过调节mRNA加工来调节LTBP1表达的。

经过鉴定，微管蛋白Alpha 4a（TUBA4A）和异质核糖核蛋白A1（HNRNPA1）被认为是LTA4H的潜在相互作用蛋白，进一步实验显示，敲低HNRNPA1表达会降低肝细胞中的LTBP1蛋白和Ltbp1mRNA水平。LTA4H通过抑制HNRNPA1介导的Ltbp1mRNA成熟和加工来负向调节LTBP1表达。

综上所述，LTA4H下调通过靶向HNRNPA1/LTBP1/TGF- 轴，重塑微环境，促进肿瘤进展。

研究主要机制

鉴于阻断TGF- 可以破坏LTA4H下调诱导的免疫抑制微环境，研究人员尝试能否通过TGF- 阻断来增强抗PD-1疗法的疗效。在小鼠HCC模型中，LTA4H缺失小鼠对抗PD-1抗体单药治疗产生耐药性；抗PD-1抗体联合抗TGF- 抗体治疗，可以显著降低M2巨噬细胞水平，增强CD8+T细胞的浸润和活性，恢复对抗PD-1抗体治疗的敏感性。

临床分析进一步表明，LTA4H水平较高的HCC患者对ICI治疗的反应更好。这提示LTA4H可以作为HCC免疫治疗的潜在生物标志物。

总的来说，研究揭示了LTA4H缺乏驱动HCC进展的关键机制，并指出抗TGF- 抗体治疗有望提高LTA4H低表达患者对ICI治疗的反应，强调了LTA4H作为ICI反应生物标志物的潜力。

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