靶向乳酸化!同济大学发文：发现乳腺癌的创新治疗方法

乳酸化是一种由乳酸介导的新型翻译后修饰，广泛存在于组蛋白和非组蛋白的赖氨酸残基中。然而，其具体的调控机制和下游靶蛋白仍不清楚。

3月27日，同济大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为 High Sugar Induced RCC2 Lactylation Drives Breast Cancer Tumorigenicity Through Upregulating MAD2L1 ，本研究中，研究人员证明了 RCC2 蛋白可能是物质代谢与细胞分裂之间的关键联系，在高糖条件下促进乳腺癌的快速增殖。这些发现阐明了先前研究中报道的高糖饮食相关小鼠肿瘤中 MAD2L1 上调的机制，并提出了一种新的治疗策略，即通过靶向 RCC2 乳酸化来限制高乳酸微环境中乳腺癌细胞的快速增殖。

研究背景

乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，近年来其发病率呈上升趋势。关于乳腺癌的诊断和治疗已开展了大量研究，然而其发生和发展的分子机制仍不为人知。乳酸是糖酵解的产物，在几乎所有类型的细胞中都能发现。在瓦博格效应下，乳酸水平在快速增殖的肿瘤细胞中显著升高。大量研究表明，乳酸促进肿瘤细胞增殖，介导化疗耐药性，并有助于建立有利于肿瘤生长的微环境。然而，细胞内乳酸如何转化为驱动肿瘤生长的信号仍不清楚。最近，乳酸化被确定为一种新的蛋白质翻译后修饰，存在于组蛋白和非组蛋白赖氨酸残基中，为乳酸的非代谢功能提供了新的见解。

RCC2 也被称为 TD-60，最初被确认为一种独特的自身抗原，特异性存在于人类有丝分裂中，位于前期染色体的着丝粒处。与同家族的 RCC1 蛋白类似，RCC2 被报道可作为鸟嘌呤交换因子（GEF）调节 G 蛋白 RalA 的活性，其缺乏会导致细胞有丝分裂出现严重缺陷。此外，研究还表明，在神经胶质瘤中，RCC2 与转录因子 BACH1 相互作用，以调节 HK2 的表达。RCC2 在癌细胞中的功能引起了极大的关注。RCC2 表达失调与肿瘤发展、不良预后以及对化疗的耐药性相关。

RCC2 作为乳酸化底物上调 MAD2L1 的表达

研究人员研究了乳酸代谢上调 MAD2L1 的分子机制。用过表达质粒转染 MDA-MB-231 细胞，并进行了外源免疫沉淀。研究人员发现乳腺癌中 RCC2 和 MAD2L1 的表达存在显著相关性（R = 0.54）。研究人员研究了 RCC2 是否调节 MAD2L1 的 RNA 表达。在 MDA-MB-231 和 BT-549 细胞中，RCC2 的过表达显著上调了 MAD2L1 的表达，这一点在蛋白质水平上得到了证实。相反，RCC2 敲低则下调了 MAD2L1。为了确认 RCC2 上是否存在乳酸化修饰，研究人员在 MDA-MB-231 和 HEK293T 细胞中进行了内源性和外源性免疫沉淀实验。研究结果证实了 RCC2 存在乳酸化。研究人员利用慢病毒载体生成了稳定敲低 RCC2（sh-RCC2）和对照（sh-NC）的 MDA-MB-231 细胞。RCC2 沉默部分逆转了 NaLa 诱导的 MTT 和集落形成实验中的增殖，这一点通过异种移植肿瘤大小和 Ki-67 染色得到了证实。2-DG 治疗还逆转了 RCC2 过表达的促增殖效应。总之，这些结果表明，作为乳酸化底物的 RCC2 调节 MAD2L1 通路，并在高乳酸环境中促进乳腺癌增殖。

RCC2 作为乳酸化底物来上调 MAD2L1 的表达

结论

总之，本研究阐明了高糖饮食相关小鼠肿瘤中 MAD2L1 表达增强的机制。这表明在肿瘤微环境中通常被视为代谢废物的乳酸分子，可能通过蛋白质修饰影响细胞信号转导和增殖表型。此外，本研究结果提出了一种创新的治疗方法，即通过靶向 RCC2 乳酸化来抑制高乳酸微环境中乳腺癌细胞的快速增殖。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415530