为何说“中年人干啥都不容易，就长胖最争气”？研究找到罪魁祸首：中年人脂肪细胞分泌的EVs中关键抗炎分子大幅减少，引发代谢紊乱

为何说“中年人干啥都不容易，就长胖最争气”？研究找到罪魁祸首：中年人脂肪细胞分泌的EVs中关键抗炎分子大幅减少，引发代谢紊乱

来源：100医药网 2025-04-04 09:52

随着年龄增长，我们的身体开始出现微妙却显著的变化。其中一个广泛被调侃、又令人苦恼的现象就是 中年发福 。数据显示，全球30-49岁人群中，超43%面临肥胖困扰，且中年肥胖者全因死亡率比同龄非肥胖者高22%！

更扎心的是，许多中年人即使保持与年轻时相同，甚至更健康的饮食、运动习惯，还是难逃腰围渐长，体重上升的趋势。传统解释总归咎于"年纪大了，代谢变慢"，但这个模糊的借口显然无法平息科学家的好奇心 中年人的脂肪细胞里，是否藏着一个被忽视的"叛徒"？

近期，《自然 通讯》上的一篇研究给出了答案：脂肪组织中的 快递员 脂肪祖细胞（APCs）分泌的细胞外囊泡（EVs），竟是中年肥胖的 隐形推手 ！研究发现，中年人的APCs分泌的EVs中，关键抗炎分子miR-145-5p大幅减少，导致脂肪组织慢性炎症（俗称 炎性衰老 ），最终引发代谢紊乱。更酷的是，团队还设计出靶向脂质体，成功将miR-145 快递 到脂肪巨噬细胞，逆转中年小鼠的肥胖！这项研究不仅揭开了中年发福的分子黑匣子，更为抗肥胖药物研发提供了全新靶点。

那么，什么是细胞外囊泡呢？

在人体这个庞大的 细胞城市 中，细胞之间并非孤岛，它们时刻保持着联系。除了经典的激素和神经传导方式外，细胞外囊泡（EVs）是一种被近年生物医学研究高度关注的新型 通讯工具 。

EVs是细胞通过胞吐作用释放出的纳米级膜泡，直径通常在30 150纳米之间。它们像 快递小车 一样，携带着蛋白质、脂类、mRNA和微小RNA（microRNA, miRNA）等多种生物分子，在细胞间穿梭，把 指令 精确送达目的地。这些EVs能够调控炎症、代谢、反应等多个关键过程，在肥胖、、心疾病乃至肿瘤的发生发展中，扮演着 幕后调控者 的角色。

图1. 细胞外囊泡示意图，图片来源自 [1]

高脂饮食实验揭示：中年鼠比年轻鼠更容易胖

为了验证 中年更容易胖 是否存在明确生理基础，研究团队采用了年龄对照的小鼠模型：3个月大的小鼠代表 年轻人 ，而12个月大的小鼠对应 中年人 。

两组小鼠接受4周高脂饮食（HFD）喂养。结果显示，中年小鼠体重增长显著更快，同时表现出更严重的葡萄糖耐受异常和胰岛素抵抗。流式细胞术还发现，它们脂肪组织中促炎型M1巨噬细胞数量明显升高，伴随TNF- 、IL-1 和IL-6等炎症因子的上调。

通过进一步比较小鼠多个代谢器官（如肝脏、骨骼肌和白色脂肪组织）的转录组变化，研究发现：只有白色脂肪组织（WAT）在中年小鼠中发生了显著转录组重编程，差异表达基因数量远高于其他器官，提示WAT可能是导致中年肥胖的 第一站 。

图2. 高脂饮食喂养的中年小鼠体重增长更快并表现出胰岛素抵抗，图片来源自 [2]

脂肪祖细胞老了，快递也 发不动了

那么，在WAT中，哪个细胞亚群 出了问题 ？

研究团队对年轻与中年人群的脂肪组织进行了单核RNA测序（snRNA-seq），识别出25个细胞亚群。其中，APCs 也就是负责脂肪组织更新和分化的脂肪祖细胞，在中年样本中表现出最显著的衰老特征。这些细胞不但数量减少，还表现出明显的衰老标志（如p16、p21、p53等基因上调），其分泌的EVs也发生了显著变化。

进一步分析发现，中年APCs分泌的EVs中，关键的抗炎miRNA miR-145-5p，相较年轻人急剧减少。

失去miR-145的EVs，抑制不了 暴走巨噬细胞

巨噬细胞（Macrophages）是脂肪组织中的 免疫哨兵 ，它们有两种 性格 M1型是 火爆脾气 ，负责清除感染，但也容易引发慢性炎症；M2型则温和修复，维持组织稳态。

实验显示，年轻APCs释放的EVs能够被巨噬细胞吞噬，运送miR-145-5p，有效抑制M1型巨噬细胞的活化和促炎因子表达。而中年APCs由于EVs中miR-145含量不足，对巨噬细胞的 管束力 减弱，M1巨噬细胞 失控 ，导致脂肪组织慢性低度炎症（inflammaging），这正是中年肥胖和代谢紊乱的重要推动力。

机制研究进一步发现，miR-145的关键靶点是SELL（L-selectin），这是一种参与细胞黏附与迁移的分子，其上调可激活NF- B信号通路，驱动巨噬细胞极化为M1型。通过miR-145对SELL的直接抑制，EVs可以调控免疫平衡，减轻炎症。

图3. miR-145是EV抗炎的关键miRNA，图片来源自 [2]

补快递 实验：递送miR-145，就能瘦！

如果问题出在miR-145送不到位，那是否可以 补上 它呢？

研究人员设计了一种靶向巨噬细胞的阳离子脂质体（miR-145@tar-lip），模拟EVs功能，专门装载miR-145，并通过尾递送到中年小鼠体内。

结果令人振奋！接受miR-145脂质体治疗的中年小鼠，在高脂饮食下体重增长显著减缓，脂肪组织炎症水平下降，性提升，代谢功能得到有效恢复。更重要的是，这种脂质体能精确送达脂肪组织中的巨噬细胞，发挥定点作用，几乎无副作用！

图4. 靶向脂质体的结构示意图，图片来源自 [2]

小结

这项研究首次揭示了中年人更易肥胖的原因：随着脂肪祖细胞的衰老，其分泌的细胞外囊泡（EVs）无法有效传递抗炎信号（miR-145-5p），导致巨噬细胞失控，引发脂肪组织炎症和代谢紊乱。

这也意味着，中年肥胖并非简单的 吃得多、动得少 ，而是深层的细胞通讯障碍所致。

值得一提的是，miR-145不仅调控炎症与肥胖，其在心、肿瘤甚至神经退行性疾病中也展现出多重作用。因此，以EVs为 载体 、miRNAs为 药物 的策略，有望在多个领域拓展应用。

下一步，科学家们可能会尝试开发口服或皮下注射形式的EVs模拟物，降低治疗门槛；也可能将EVs工程化、定制化，用于个性化代谢干预。总之，未来的减肥药，或不再是依赖抑制食欲或加速代谢，而是恢复 细胞间的顺利沟通 。是不是听着超厉害！让我们一起来期待吧！