Cancer Res：科学家有望开发出增强人类侵袭性黑色素瘤疗法功效的新方法

来源：100医药网 2025-05-04 11:29

本文研究不仅揭示了亚硝基化在NRAS突变型黑色素瘤中的重要作用，还为开发新的治疗策略提供了有力的证据。

瘤是人类皮肤癌中最凶险的一种，尤其是NRAS突变型更是以其极高的侵袭性和较差的预后成为医学界的难题。目前这种癌症对现有的疗法和靶向药物大多无动于衷，让患者和医生都感到束手无策。

然而，近日一篇发表在国际杂志Cancer Research上题为 Blocking Nitrosylation Induces Immunogenic Cell Death by Sensitizing NRAS-Mutant Melanoma to MEK Inhibitors 的研究报告中，来自莫菲特癌症中心等机构的科学家们通过研究有望为攻克这种 顽固 的黑色素瘤带来新的希望。

在癌症治疗的战场上，黑色素瘤一直是一个难以攻克的堡垒。尤其是NRAS突变型黑色素瘤，其占据了所有黑色素瘤病例的约25%，且对现有的治疗方法能表现出极强的抵抗力。免疫疗法和靶向药物在其它癌症中取得了显著的成果，但对于NRAS突变型黑色素瘤的治疗效果却不尽如人意；这种癌症似乎拥有某种 保护机制 能使其在治疗中存活下来，并且能躲避人体免疫系统的攻击。

研究者发现，这种 保护机制 或许与一种名为 亚硝基化 的化学过程有关。亚硝基化是一种由一氧化氮诱导的蛋白质翻译后修饰过程，其能通过改变蛋白质的结构和功能来影响细胞信号传导。当亚硝基化被阻断时，NRAS突变型黑色素瘤细胞就会对MEK抑制剂（一种针对MEK-ERK信号通路的靶向药物）的敏感性显著增加，这一发现不仅为黑色素瘤的治疗提供了新的思路，也为癌症治疗领域带来了新的曙光。

NRAS突变黑色素瘤中亚硝基化蛋白质组的检测

这项研究中，研究者发现，阻断亚硝基化能够使NRAS突变型黑色素瘤细胞对MEK抑制剂更加敏感；这种组合疗法不仅能显著减缓肿瘤的生长，还能通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）来激活人体的免疫系统。ICD是一种特殊的细胞死亡方式，其能够使释放出 求救信号 从而吸引免疫细胞（如CD8阳性T细胞和树突状细胞）来攻击肿瘤。这种组合疗法不仅能直接抑制肿瘤生长，还能通过增强人体自身的抗反应为患者带来更持久的治疗效果，这对于目前治疗选择有限的NRAS突变型黑色素瘤患者来说无疑是一个巨大的福音。

文章中，研究人员首先在实验室中对多种NRAS突变型黑色素瘤细胞进行实验，结果发现，阻断亚硝基化能显著降低MEK抑制剂的半抑制浓度（IC50），这意味着细胞对药物的敏感性大幅提高；进一步实验表明，这种组合疗法能够持续抑制ERK信号通路的激活，而这是肿瘤生长的关键信号通路之一。在动物模型中，研究人员使用了一种携带NRAS突变的小鼠模型，这种模型能快速形成肿瘤。实验结果表明，经过亚硝基化抑制剂和MEK抑制剂联合治疗的小鼠机体中的肿瘤生长速度会显著减缓，且肿瘤体积也明显缩小。更重要的是，这种治疗并没有对小鼠的整体健康产生负面影响，这就表明这种组合疗法具有良好的安全性。

本文研究不仅揭示了亚硝基化在NRAS突变型黑色素瘤中的重要作用，还为开发新的治疗策略提供了有力的证据。通过阻断亚硝基化，研究人员就能成功削弱黑色素瘤细胞的防御机制，使其更容易被药物杀死，并且能激发人体免疫系统的攻击。这种 双管齐下 的策略不仅能直接抑制肿瘤生长，还能通过增强免疫反应来防止肿瘤复发。

对于NRAS突变型黑色素瘤患者来说，这项研究带来了新的希望。目前这种癌症的治疗选择非常有限，而这种新的组合疗法有望为患者提供更有效的治疗方案。研究人员表示，未来他们将进一步探索亚硝基化抑制剂在临床治疗中的应用，并尝试将其与其它治疗方法结合来为更多癌症患者带来福音。（100yiyao.com）

参考文献：

Jyoti Srivastava,Vipin K. Yadav,Rachel V. Jimenez，et al. , Cancer Research (2025). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-24-0693

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