Front Cell Dev Biol：灵长类胰腺惊现"化学哨兵"!类器官研究揭示簇细胞如何通过苦味感知守护胰腺健康

Front Cell Dev Biol：灵长类胰腺惊现 化学哨兵 ！类器官研究揭示簇细胞如何通过苦味感知守护胰腺健康

来源：100医药网 2025-05-26 14:52

这项研究不仅填补了灵长类胰腺细胞生物学的空白，更提示我们：胰腺并非单纯的消化器官，其上皮层隐藏着复杂的化学感应网络，默默守护着消化系统的安全。

在人体腹腔的隐秘角落，胰腺默默执行着双重使命 既是调控血糖的 内分泌管家 ，又是分泌消化酶的 外分泌工匠 。胰管作为输送胰液的通道，其上皮细胞如何感知潜在威胁？这一科学谜题长期困扰着研究者。

近日，东京农业大学联合京都大学团队在Front Cell Dev Biol发表研究Generation and functional characterization of tuft cells in non-human primate pancreatic ducts through organoid culture systems，首次利用非人类灵长类（猕猴）胰腺导管类器官模型，系统揭示了簇细胞（Tuft Cells）的分化规律与功能特性，为胰腺疾病研究开辟了新路径。

簇细胞是一类具有化学感应能力的特化上皮细胞，其顶端微绒毛结构与味觉信号分子表达提示其潜在的 化学哨兵 功能。尽管早在1998年已在大鼠胰管中发现簇细胞，但啮齿类模型存在显著局限：小鼠胰腺簇细胞数量稀少且品系差异大，其味觉受体谱与人类差异显著，难以准确模拟人体生理。因此，研究团队选择与人类亲缘关系更近的猕猴，建立灵长类胰腺导管类器官培养体系，旨在突破种属壁垒，深入探究簇细胞的真实功能。

灵长类胰腺导管类器官的构建与簇细胞分化

研究者从猕猴胰腺分离导管组织，通过含Wnt3a、Noggin等因子的培养基，成功建立可稳定传代的胰腺导管类器官。初始状态下，类器官表达标记LGR5与导管标记CK19，但无簇细胞标记物表达。当移除烟酰胺和EGF并添加IL-4/IL-13刺激5天后，荧光显示簇细胞标记物DCLK1阳性细胞比例显著增加：IL-4组为2.1 0.3%，IL-13组为1.9 0.2%，显著高于对照组（0.1 0.03%，p 0.001），证实IL-4/IL-13可有效诱导簇细胞分化。

图 1：猕猴胰腺导管类器官的生成

转录组解析簇细胞的分子特征

RNA-seq分析显示，诱导后的簇细胞高表达34个簇细胞相关基因，涵盖三大功能模块：

化学感应信号：表达TRPM5、PLC 2、GNAT3等味觉转导关键分子，提示其具备化学信号感知能力；

免疫防御分子：ALOX5（白三烯合成酶）、DEFB1（防御素）、LYZ（溶菌酶）等基因上调，表明其参与抗菌与炎症调控；

神经递质相关分子：胆碱乙酰转移酶（CHAT）表达增加，暗示其可能通过乙酰胆碱介导神经-免疫交互作用。

钙成像实验进一步证实，诱导后的簇细胞对苦味化合物苯甲地那铵产生特异性钙响应，且该反应可被磷脂酶C抑制剂阻断，明确其通过味觉信号通路感知有害物质。

图 2：IL-4 和 IL-13 刺激诱导的猕猴导管簇细胞转录组分析

猕猴胰腺内源性簇细胞的分布验证

免疫组化显示，猕猴胰管从Vater壶腹至胰尾部均存在DCLK1阳性簇细胞，部分细胞同时表达CHAT或GNAT3，提示其功能异质性。这是首次在灵长类体内证实胰腺簇细胞的生理性分布，为功能研究提供了直接依据。

图 3：猕猴主胰管和 Vater 壶腹的簇细胞

本研究揭示胰腺簇细胞的双重功能：

化学感应功能：作为胰管内的化学感受器，簇细胞通过苦味受体检测胆汁酸等有害物质，触发钙信号启动防御反应；

免疫调控功能：通过分泌白三烯、防御素等分子，协调局部免疫微环境，抵御病原体入侵或组织损伤。

这些发现为、胰腺导管癌等疾病的发生机制提供了新解释 簇细胞功能异常可能导致有害物质清除障碍，进而诱发胰管上皮损伤。未来研究可探索簇细胞与胰腺神经、内分泌系统的交互作用，及其在再生医学中的应用潜力。

想象这样的场景：当油腻饮食引发胆汁逆流时，胰管簇细胞如同精密传感器，迅速识别苦味分子并启动防御程序，避免胰腺 "自我消化"。这项研究不仅填补了灵长类胰腺细胞生物学的空白，更提示我们：胰腺并非单纯的消化器官，其上皮层隐藏着复杂的化学感应网络，默默守护着消化系统的安全。

随着类器官技术的成熟，灵长类模型将成为连接基础研究与临床应用的桥梁。或许在不久的将来，通过调控簇细胞功能，我们能为胰腺炎患者开发新型预警标志物，或为胰腺再生医学提供全新靶点。正如文章通讯作者Iwatsuki教授所言："这些微小的簇细胞，可能正是解开胰腺奥秘的关键钥匙。"（100yiyao.com）

参考文献：

Sakaguchi K, Kimura-Nakajima C, Inaba A, et al. Generation and functional characterization of tuft cells in non-human primate pancreatic ducts through organoid culture systems.Front Cell Dev Biol. 2025;13:1593226. Published 2025 May 6. doi:10.3389/fcell.2025.1593226

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