Mol Psychiatry：“迷你大脑”有大能量!血管化神经免疫类器官模型助力阿尔茨海默病研究与药物开发

Mol Psychiatry：“迷你大脑”有大能量！血管化神经免疫类器官模型助力阿尔茨海默病研究与药物开发

来源：100医药网 2025-05-29 14:01

本研究构建了血管化神经免疫类器官模型，sAD患者大脑提取物可诱导其出现多种AD病理特征。经Lecanemab治疗有效果且能模拟药物副作用，该模型为AD研究及药物研发提供新平台。

在老龄化社会加速到来的今天，（AD）已成为严重影响老年人的 健康杀手 。全球约有5500万人受其困扰，然而目前针对这一疾病的有效治疗手段却极为有限。在科研领域，AD的研究也面临诸多挑战，现有动物模型难以模拟疾病发生发展过程，尤其是占AD病例超95%的散发性阿尔茨海默病（sAD），因缺乏特异性基因突变，相关研究模型严重不足。

近期，发表于Mol Psychiatry的一项研究Alzheimer s disease patient brain extracts induce multiple pathologies in novel vascularized neuroimmune organoids for disease modeling and drug discovery，为AD研究带来了新的突破。

此前的研究多聚焦于家族性AD（fAD），而对sAD的研究进展缓慢。并且，由于人与动物存在显著的物种差异，一些在动物模型中有效的AD治疗方法，在临床试验中却屡屡失败。在此背景下，科研人员尝试利用人类多能（hPSC）构建AD研究模型。此次研究中，科研团队构建了一种基于hPSC的化神经类器官模型，该模型包含了人类AD大脑中受影响的多种细胞类型，如神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和血管，旨在更真实地模拟人类大脑环境。

研究人员将sAD患者大脑提取物作用于类器官，结果令人惊喜。在暴露4周后，类器官成功再现了多种AD相关病理特征。通过6E10、4G8等抗体检测发现，类器官出现了细胞外淀粉样 （A ）斑块样聚集物，且经Thioflavin-S染色进一步证实了斑块样聚集物的存在；利用AT8抗体检测发现，类器官中tau蛋白发生异常聚集，形成tau缠结样结构，Gallyas Silver染色也确认了tau缠结样结构的形成；qRT-PCR检测显示，类器官中促炎细胞因子IL-6和趋化因子CCL2的mRNA表达水平显著升高，表明出现神经炎症；对小胶质细胞功能检测发现，其突触修剪功能增强；此外，类器官还出现了突触/神经元丢失以及神经网络活动受损的情况，这些都与AD患者大脑中的病理变化高度相似。

图 1：散发性AD患者来源的脑提取物在类器官中诱导淀粉样病变

图 2：AD神经免疫类器官再现突触/神经元丢失和神经活动受损

为深入了解AD神经免疫类器官的分子特征，研究人员进行了蛋白质组学分析。结果发现，与对照组相比，AD类器官中有87种差异表达蛋白（DEPs），其中76种上调，11种下调。这些差异表达蛋白涉及多个与AD相关的信号通路，如SNARE相互作用、突触小泡循环、AD相关通路等，进一步证实了该类器官模型能够有效模拟AD的分子特征。

研究人员还利用批准的抗A 抗体Lecanemab对类器官进行治疗验证。结果显示，Lecanemab能够显著减轻类器官中的A 负担，且小胶质细胞对A 的吞噬作用增强。同时，研究还发现Lecanemab治疗后，类器官出现了症反应增强和血管完整性受损的情况，这与该药物在临床应用中出现的淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）副作用相似，表明该类器官模型在评估AD治疗药物疗效和潜在副作用方面具有重要价值。

图 3：抗A 抗体Lecanemab减轻AD神经免疫类器官中的淀粉样蛋白负担

这项研究构建的血管化神经免疫类器官模型，为AD研究带来了全新的视角和有力的工具。它能够在三维人类细胞环境中有效模拟sAD的多种病理特征，为深入研究AD的发病机制提供了可能。同时，该模型在药物研发方面也展现出巨大潜力，尤其是在免疫疗法药物的研发中，可用于评估药物疗效和潜在副作用，加速AD治疗药物的开发进程。相信随着研究的不断深入，这一模型将为攻克阿尔茨海默病带来更多希望，让我们离战胜这一 记忆杀手 更近一步。（100yiyao.com）

参考文献：

Ji Y, Chen X, Wang Z, et al. Alzheimer s disease patient brain extracts induce multiple pathologies in novel vascularized neuroimmune organoids for disease modeling and drug discovery.Mol Psychiatry. Published online May 2, 2025. doi:10.1038/s41380-025-03041-w

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