Cell子刊：突破血脑屏障新思路，利用iPSC-小胶质细胞，治疗阿尔茨海默病等多种大脑疾病

来源：生物世界 2025-06-10 10:37

该研究利用 CRISPR 基因编辑修饰的人类诱导多能干细胞来源的小胶质细胞，实现了中枢神经系统范围内的疾病修正蛋白递送，并验证了其在阿尔茨海默病、乳腺癌脑转移及脱髓鞘等疾病中的治疗潜力。

血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB），是指脑毛细壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障，和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，仅允许特定类型的分子从血流进入大脑神经元和其他周围细胞。

血脑屏障的存在，对于阻止有害物质由血液进入大脑具有重要意义，但这也同时阻止了绝大部分小分子和大分子药物（例如多肽，蛋白质和核酸）的转移，严重限制了系统疾病（例如神经退行性疾病、脑肿瘤，脑部感染和中风等）的治疗。

尽管该领域近年来取得了一些进展，但我们仍然迫切需要能够跨越血脑屏障、改善基于生物大分子的疗法向中枢神经系统（CNS）递送的技术。

2025 年 6 月 5 日，加州大学欧文分校的研究人员在 Cell 子刊Cell Stem Cell上发表了题为：Harnessing human iPSC-microglia for CNS-wide delivery of disease-modifying proteins的研究论文。

该研究利用 CRISPR 基因编辑修饰的人类诱导多能来源的小胶质细胞（iMG），实现了中枢神经系统（SNS）范围内的疾病修正蛋白递送，并验证了其在、脑转移及脱髓鞘等疾病中的治疗潜力，为细胞治疗提供了一个新平台。

有不少研究试图利用非侵入性技术来突破血脑屏障，递送生物分子。尽管此类方法能够在小鼠模型和初步的人体试验中提高大脑内治疗性抗体的水平，但这些抗体在大脑内的浓度通常仍低于血浆浓度的 2%。对于那些靶点也在外周组织中高表达的生物制剂而言，可能会引发全身毒性。

此外，还有研究尝试直接向脑室注射蛋白或病毒载体等技术，然而，多肽/蛋白类药物的递送通常需要多次治疗才能达到长期疗效，或者在腺相关病毒（AAV）基因疗法的情况下，可能会引发有害的反应和神经毒性。

为了规避这些局限性，人们尝试将基因工程改造的神经干细胞（NSC）移植到中枢神经系统（CNS）中，以充当递送载体。然而，临床前实验和罕见的临床病例揭示了神经干细胞令人担忧的致瘤潜力。因此，需要考虑并开发替代的细胞递送方法。

作为大脑中的常驻免疫细胞，小胶质细胞（Microglia）是一种很有前景的细胞类型，有可能被用于在整个中枢神经系统递送治疗分子。

该团队此前已开发出将人类诱导多能干细胞（iPSC）分化为造血祖细胞（HPC）并进一步分化为小胶质细胞的方法。将人类HPC移植到异种移植相容性小鼠大脑中时，它们会成熟为稳态小胶质细胞，表现出的功能和转录特征与人类小胶质细胞极为相似。

没有证据显示脑肿瘤会源自小胶质细胞，iPSC 来源的小胶质细胞（iMG）能够安全植入并提供长期治疗益处，这为中枢神经系统内小胶质细胞的替代和有效载荷递送策略提供了令人兴奋的机会。

作为概念验证，研究团队在阿尔茨海默病（AD）嵌合模型中研究了经过CRISPR基因编辑的iPSC 来源的小胶质细胞（iMG）递送分泌脑啡肽酶（sNEP）的治疗潜力。

具体来说，为了确定 iMG 是否能够实现全脑范围且对病理反应的治疗性药物递送，研究团队利用 CRISPR 基因编辑技术对 iMG 进行改造，使其在斑块反应性启动子 CD9 的控制下表达降解 -淀粉样蛋白（A ）的酶 脑啡肽酶。

为了进一步确定增强植入是否能提高疗效，研究团队采用了 CSF1R 抑制剂耐药性方法。有趣的是，在阿尔茨海默病（AD）小鼠中，无论是局部还是全脑范围的 iMG 细胞植入，都降低了多种病理生化指标，在淀粉样斑块密集的海马下托区，只有在广泛的小胶质细胞植入后，斑块负荷、萎缩性神经突和星形胶质细胞增生减少以及神经元密度得以保持。

最后，研究团队在乳腺癌脑转移和症的嵌合模型中证明了 iMG 细胞对不同的神经病理学表现出多样化的转录反应，这可以加以利用，从而实现对中枢神经系统（CNS）广泛靶向病理的治疗性药物递送。

该研究的核心发现：

iPSC 来源的小胶质细胞（iMG）能够响应病理变化递送治疗性蛋白质；

无论是局部还是中枢神经系统范围内的小胶质细胞分泌的脑啡肽酶都能减轻 A 病理变化；

脑啡肽酶的递送还能降低炎症、萎缩性神经突以及血浆神经丝轻链水平；

iPSC 来源的小胶质细胞（iMG）有望成为一种前景广阔的新型细胞治疗平台。

总的来说，该研究利用 CRISPR 基因编辑修饰的人类诱导多能干细胞来源的小胶质细胞，实现了中枢神经系统范围内的疾病修正蛋白递送，并验证了其在阿尔茨海默病、乳腺癌脑转移及脱髓鞘等疾病中的治疗潜力，为细胞治疗提供了一个新平台。

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