运动如何让大脑“逆龄生长”？Nat Neurosci：科学家在阿尔茨海默病研究中找到关键答案！

来源：100医药网 2025-06-19 12:35

研究团队利用先进的单细胞核RNA测序技术，深入剖析了运动对AD模型小鼠海马齿状回（大脑中与学习和记忆密切相关且具有特殊神经可塑性的区域）的影响，为理解运动的神经保护机制提供了前所未有的详细图谱。

随着全球人口老龄化进程不断加快，阿尔茨海默病（AD）已成为一个日益严峻的公共卫生挑战。作为一种进行性神经退行性疾病，AD不仅严重影响患者的日常生活能力，还给无数家庭和社会带来了沉重的经济与精神负担。据世界卫生组织统计，目前全球约有数千万人患有阿尔茨海默病，且这一数字还在持续攀升。

在过去的几十年里，科学家们一直在探索有效的AD治疗方法，但成果有限。然而，近年来，运动作为一种非药物干预手段，其对大脑健康的积极影响逐渐受到关注。大量研究表明，规律的运动不仅能改善认知功能、延缓AD的发病进程，还能减轻疾病的严重程度。尽管运动的益处已被广泛认可，但其背后的分子机制，尤其是如何在细胞水平上影响大脑，一直是个未解之谜。

近日，由哈佛医学院等机构的科学家们开展了一项具有里程碑意义的研究，发表在国际顶级期刊《自然 神经科学》（Nature Neuroscience）上。研究团队利用先进的单细胞核RNA测序技术，深入剖析了运动对AD模型小鼠海马齿状回（大脑中与学习和记忆密切相关且具有特殊神经可塑性的区域）的影响，为理解运动的神经保护机制提供了前所未有的详细图谱。

研究团队选择了7个月大的雄性APP/PS1转基因AD模型小鼠及其野生型（WT）同窝对照小鼠作为研究对象。这些小鼠被随机分为两组：一组为运动组，可自由使用转轮进行锻炼；另一组为静坐组，无法进行主动运动。运动干预持续了整整60天，以确保观察到运动对大脑的长期影响。

实验结束后，小鼠接受了行为测试以评估认知功能，随后研究人员从它们的海马齿状回区域分离出单个细胞核，利用10x Genomics平台生成了高分辨率的细胞类型特异性基因表达谱。整个实验流程精确而严谨，为后续的数据分析奠定了坚实基础。

在单核水平上对运动和AD的神经源性生境反应

运动引发的细胞特异性转录组重塑

通过对超过11万个单细胞核的深入分析，研究团队发现运动在AD和WT小鼠的海马齿状回中引发了截然不同的转录组响应，且这种响应在不同细胞类型间呈现出显著的异质性。

在未成熟的神经元中，运动诱导的基因表达变化尤为显著，许多与神经发生和突触可塑性相关的基因在运动后得以恢复。例如，在AD小鼠的未成熟神经元中，有454个基因表达失调，而运动成功恢复了其中213个基因的正常表达水平。此外，研究人员还发现了一种特殊的神经血管相关星形胶质细胞（NVA）亚群，其在AD小鼠中数量减少，但在运动后基因表达谱被重新激活。这提示着NVA细胞可能在神经保护中扮演着重要角色，运动能够通过调节这类细胞的功能来改善大脑的微环境。

在小胶质细胞方面，运动促进了小胶质细胞向疾病相关小胶质细胞（DAMs）表型的转变。DAMs是一种与AD病理过程密切相关的特殊小胶质细胞状态，它们能够通过吞噬作用清除大脑中的 淀粉样蛋白（A ）斑块等有害物质，从而减轻神经炎症和神经退行性损伤。

少突胶质细胞前体细胞（OPCs）同样展现出对运动的高度敏感性。在AD小鼠的OPCs中，有39个基因表达失调，而运动恢复了其中25个基因的正常表达。OPCs是生成髓鞘的关键细胞，髓鞘对神经信号的快速传导至关重要。运动对OPCs基因表达的重塑可能有助于改善神经传导效率，进而支持认知功能的恢复。

关键成果验证

为了验证这些发现的临床相关性，研究人员将目光投向了人类AD的单细胞核RNA测序数据。他们发现，在AD患者的大脑中，许多在小鼠模型中被运动调节的基因也表现出类似的表达变化。例如，某些在运动后表达增加的基因在AD患者的脑组织中表达降低，而运动可能有助于恢复这些基因的正常表达水平。这表明，运动对大脑的保护作用可能在人类中具有相似的机制，为将动物实验结果转化为临床应用提供了有力支持。

为何这项研究如此重要？

这项研究的意义不仅在于揭示了运动对AD小鼠大脑的深刻影响，更在于它为未来的AD治疗策略开辟了全新的方向。通过精准识别运动调控的关键细胞类型和分子通路，科学家们有望开发出能够模拟运动效果的药物或治疗手段，为那些因身体原因无法进行规律运动的AD患者带来希望。

此外，这项研究还强调了运动作为一种生活方式干预措施的重要性。随着社会对健康生活方式的关注度日益提高，越来越多的人开始意识到规律运动对于大脑健康的长期益处。未来，我们或许可以期待运动与药物治疗相结合的综合治疗模式，为抗击AD提供更强大的武器。

总之，这项开创性的研究不仅让我们对运动如何保护大脑免受AD侵害有了更深入的理解，还为开发新的治疗靶点和干预策略提供了宝贵的线索。在不久的将来，随着相关研究的不断深入，我们有望解锁更多关于运动与大脑健康的奥秘，为全球数千万AD患者及其家庭带来新的曙光。（100yiyao.com）

参考文献：

da Rocha, J.F., Lance, M.L., Luo, R.et al..Nat Neurosci (2025). doi：10.1038/s41593-025-01971-w

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