AD：科学家发现，关键先天免疫通路STING缺失，可以减少Aβ病理，并有效改善小鼠的认知功能！

AD：科学家发现，关键先天免疫通路STING缺失，可以减少Aβ病理，并有效改善小鼠的认知功能！

来源：奇点糕 2025-06-22 10:53

通过构建STING敲除AD（5xFAD）小鼠模型后，研究人员发现，STING缺失不仅显著减少了小鼠大脑内的Aβ病理，改变了小胶质细胞的激活状态，还改善了小鼠的认知功能（即表现出更强的空间学习和记忆能力

既往研究显示，cGAS-STING通路是哺乳动物细胞检测外源DNA，并激活先天反应的重要通路，且该通路的激活会促进（AD）相关A 病理的进展。而作为关键先天免疫适配分子，STING自然成为了AD治疗的潜在靶点。

目前也有研究尝试使用药理学方法，即STING抑制剂（H-151）来减少STING对AD病理的影响，但由于H-151存在多靶点效应，会同时抑制多个先天免疫通路，因此，亟需靶向敲除STING的研究，来观察STING缺失在改善A 病理方面的价值。

近期，美国弗吉尼亚大学John R.Lukens团队就发表了一项重要研究成果。通过构建STING敲除AD（5xFAD）小鼠模型后，研究人员发现，STING缺失不仅显著减少了小鼠大脑内的A 病理，改变了小胶质细胞的激活状态，还改善了小鼠的认知功能（即表现出更强的空间学习和记忆能力）。

进一步的分析显示，A 病理方面的改善主要与小胶质细胞中多种先天免疫相关基因（如Axl、Cd83）和I型干扰素IFN信号通路相关基因（如Irak2、Stat1）表达下调，以及维持突触功能和小胶质细胞稳态相关基因（如Slc1a2、Fcrls）表达上调有关。

研究发表在Alzheimer s Dementia上[1]。

为了观察STING基因的缺失对A 病理的影响，研究人员先是构建了STING敲除AD小鼠模型（简称5xStKO）。而随后的免疫荧光（IF）染色和ELISA检测结果显示，在5月龄时，与对照组AD小鼠（5xFAD）相比，5xStKO小鼠的大脑皮层和海马区A 染色覆盖面积比例明显更低，A 斑块总数明显更少，脑组织中可溶性和不可溶性的A 1-42含量也明显更低。

鉴于在AD进程中，小胶质细胞会被招募到A 斑块富集的区域，并在那里增殖进入激活状态。于是研究人员还探究了STING缺失对小胶质细胞状态的影响。

结果显示，通过对比对照组小鼠和5xStKO小鼠大脑中IBA1（免疫荧光标记）阳性小胶质细胞的数量、分布范围、激活状态和形态后，研究人员发现，STING的缺失减少了小胶质细胞数量、募集，以及炎症激活状态（表现为CD68表达下调），并使其保持了更加稳态的形态（即呈现出更复杂的树突分支，保留了非激活状态下的形态特征）。

以上结果表明，STING的缺失不仅显著改善了AD小鼠的A 病理，还改变了小胶质细胞的数量、向斑块的募集行为以及在A 病理背景下的激活状态。

进一步利用单核RNA测序分析，研究人员发现，STING缺失后，这些改善主要与小胶质细胞中多种先天免疫相关基因（如Axl、Cd83）和I型干扰素IFN信号通路相关基因（如Irak2、Stat1）表达下调，以及维持突触功能和小胶质细胞稳态相关基因（如Slc1a2、Fcrls）表达上调有关。

这也证实了STING可以在A 病理背景下，促进小胶质细胞的激活。而STING缺失则有助于恢复小胶质细胞的稳态功能，从而改善A 病理。

最后，研究人员还评估了STING缺失对AD小鼠神经元和认知功能的影响。TUNEL凋亡检测结果显示，与对照组相比，5xStKO小鼠神经元死亡减少。而行为学测试（Morris水迷宫）中，5xStKO小鼠也表现出了更强的空间学习和记忆能力，提示STING缺失可以改善AD小鼠的认知功能。

总之，该研究通过遗传靶向STING证实，STING缺失可有效减轻A 沉积、抑制小胶质细胞异常活化，并改善认知功能。这一结果也为AD的治疗提供了新策略。同时，本文作者指出，未来应进一步明确STING在特定细胞类型（如神经元、小胶质细胞、脑内皮细胞）中的作用机制，为AD干预提供更明确的方向。

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