癌细胞还能抵抗铁死亡？！Nature：肿瘤细胞通过糖胺聚糖介导的脂蛋白摄取抵抗铁死亡机制

来源：100医药网 2025-06-23 11:47

本研究揭示了肿瘤细胞通过GAGs介导的脂蛋白摄取抵抗铁死亡的机制，为理解肿瘤代谢提供了新的视角，并为开发新的癌症治疗策略提供了重要的理论基础。

在癌症研究的前沿领域，肿瘤代谢的奥秘正被逐步揭开。科学家们发现，肿瘤细胞不仅依靠自身代谢途径快速生长，还会从外界摄取大量脂质。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Glycosaminoglycan-driven lipoprotein uptake protects tumours from ferroptosis 的研究报告中，来自德克萨斯大学西南医学中心等机构的科学家们通过研究发现，肿瘤细胞能通过糖胺聚糖（GAGs）介导的摄取来有效抵抗 铁死亡 （ferroptosis）机制，这一发现不仅为理解肿瘤代谢提供了新的视角，还为癌症治疗提供了潜在的新靶点。

肿瘤代谢与铁死亡

铁死亡是一种依赖铁的非凋亡细胞死亡方式，其特征是细胞内脂质过氧化物的积累。许多癌细胞在辐射或转移过程中会积累脂质过氧化物，而铁死亡抵抗机制则会促进肿瘤的进展。因此，揭示肿瘤细胞如何通过脂蛋白摄取来抵抗铁死亡对于开发新的癌症治疗策略具有重要意义。

关键发现

研究人员发现脂蛋白的摄取是癌细胞对铁死亡敏感性的一个关键决定因素。脂蛋白的补充能显著抑制多种癌细胞的铁死亡，这主要是通过输送 -生育酚（ -toc，即维生素E的主要形式）来实现的。

研究还表明，癌细胞能通过依赖硫酸化糖胺聚糖（GAGs）的途径摄取脂蛋白。破坏GAG的生物合成或急性降解细胞表面的GAGs可减少脂蛋白的摄取，使癌细胞对铁死亡更加敏感，并在小鼠模型中抑制肿瘤生长。

脂蛋白传递 -生育酚或能促进癌细胞对铁死亡的抵抗

实验流程与结果

研究人员首先使用CRISPR筛选技术，发现脂蛋白摄取对癌细胞铁死亡敏感性至关重要。在多种人类和小鼠癌细胞系中，如HeLa细胞、B16黑色素瘤细胞、Karpas299淋巴瘤细胞等，脂蛋白补充显著抑制铁死亡。实验中使用了低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）等多种脂蛋白及相关代谢抑制剂和抗氧化剂。

进一步实验表明，癌细胞通过依赖GAGs的途径摄取脂蛋白。研究人员通过基因编辑技术敲除特定基因，发现GAGs的生物合成对脂蛋白摄取和铁死亡抵抗至关重要。特别是，人类透明细胞肾细胞癌（ccRCC）表现出较高的软骨素硫酸盐水平和增加的脂蛋白来源的 -toc。通过抑制GAGs的生物合成或直接降解细胞表面的GAGs能显著抑制肿瘤生长。

研究意义

本研究揭示了肿瘤细胞通过GAGs介导的脂蛋白摄取抵抗铁死亡的机制，为理解肿瘤代谢提供了新的视角，并为开发新的癌症治疗策略提供了重要的理论基础。通过靶向GAGs，或许可以剥夺肿瘤细胞的抗氧化能力，使其对铁死亡敏感化，为癌症治疗开辟新的途径。（100yiyao.com）

参考文献：

Calhoon, D., Sang, L., Ji, F.et al..Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09162-0

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